目的:
本研究旨在开发EGFRT790M靶向抑制剂奥希替尼与紫杉醇(PTX)联合治疗肺癌的纳米制剂。
材料与方法:
我们制备了负载PTX和奥希替尼的二硫键交联胶束(DCMs),并对其进行了表征,并在体外和肺癌小鼠体内评价了它们的联合作用和毒性。
结果:
载药DCMs相对较小,并具有谷胱甘肽反应性药物释放。PTX-DCMs与AZD92921-DCMs组合在细胞系和体内均表现出较强的协同作用,且无附加毒性。分子研究都证明了协同改性IKB-α/NF-κB/bcl-2和EGFR/Akt通路。
结论:
负载dcm的奥希替尼和PTX联合使用可能为肺癌患者提供更有效、更低毒性的治疗选择。
为了最大限度地减少药物不良反应,提高抗肿瘤药物的生物利用度,近年来纳米技术在药物给药系统中的应用得到了广泛的研究。我们的团队开发了一种通用性强、特性良好、生物相容性好的交联胶束平台,使我们能够针对肿瘤[31]特异性地提供一种或多种不同的化疗药物和小分子抑制剂。在本研究中,我们首次发现PTX-DCMs与新一代EGFR-TKI在体外和体内对NSCLC有协同作用,并能在小鼠体内消除NSCLC异种移植,血液毒性降低。由于这两种药物都已批准临床使用,我们的研究具有很强的临床相关性,并且可以很容易地进行翻译。
在体内实验中,PTX-DCMs和奥希替尼-DCMs的抗非小细胞肺癌效果优于游离药物。在体外实验中,游离药物和纳米制剂的细胞杀伤曲线相当,这并不奇怪,因为小分子通常可以快速扩散到细胞内。DCM的配方极大地改变了其有效载荷[32]的药代动力学和生物分布。DCM将高剂量的药物注入肿瘤细胞,而不影响其他正常组织。由于其体积小(约20nm,具有良好的肿瘤穿透性)和优异的血清稳定性(交联策略,防止药物过早释放),使其具有优异的肿瘤靶向能力。这些结果不仅解释了优越的抗癌效果,而且在体内也有更好的毒性。
PTX-DCMs与奥希替尼-DCMs的联合作用在体内外均得到证实,结果表明,联合给药的抗肿瘤作用高于其他单药,这与体外结果一致。为了深入了解H1975细胞系协同抗癌作用的潜在分子机制和信号通路,我们进行了westernblotting来评估单核或联合治疗时的分子变化。与之前的研究一致,PTX和PTX-DCM治疗通过下调IKBa,增加活动的p65(NF-κB)然后bcl-2表达下调其监管目标,促进细胞凋亡(到三十五)。与奥希替尼-dcms联合时,PTX诱导的IKBa/p65/Bcl-2下调增强,提示PTX与奥希替尼联合杀灭效果更佳。同时,表皮生长因子受体的表达水平的磷酸化及其下游分子Akt下降后,细胞接受奥希替尼和奥希替尼-DCMs。进一步结合奥希替尼PTX做进一步抑制pEGFRpAkt,符合细胞凋亡和死亡在体外和体内。
虽然有多项研究表明,化疗联合EGFR-TKIs由于细胞周期特异性拮抗作用而无益处,但需要适当的给药序列才能显示协同作用。例如,顺铂/PTX序列后依考替尼序列对细胞凋亡和细胞周期阻滞作用最大。研究表明,连续给药PTX后给药吉非替尼的细胞毒作用最为有效。在本研究中,我们发现PTX-DCMs与奥希替尼-DCMs同时治疗具有协同效应,我们的初步数据也支持PTX-DCMs次之奥希替尼(泰瑞沙)-DCMs为最优方案(数据未显示)。后续研究正在进行中。虽然体外数据外推到临床环境应谨慎考虑,但这些结果可能对临床治疗非小细胞肺癌的化疗方案的合理发展有影响。详情请扫码咨询:
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