奥希替尼9291抑制肿瘤生长

　　表观遗传调节剂正在作为一种新型的药物靶标出现，EZH2是热门的靶标之一。然而，EZH2酶抑制剂的临床益处仍然不能令人满意，并且仅限于某些血液系统恶性肿瘤。尽管其他类型的EZH2抑制剂仍有待优化，但此类EZH2-EED相互作用干扰物仍处于临床前阶段。在这项研究中，我们显示了有效的选择性EGFR抑制剂奥希替尼9291干扰了EZH2-EED的相互作用，导致PRC2活性受损，促进了EZH2降解，这与EGFR表达无关。此外，奥希替尼9291上调了针对EZH2 3'UTR的miR-34a的表达，并降低了其mRNA和蛋白质水平。所有这些数据支持奥希替尼9291可以作为进一步开发的先导化合物。

　　EZH2在各种恶性肿瘤，如前列腺癌，乳腺癌和卵巢癌异常过表达。EZH2在癌症进展中的作用已得到强调和阐明。越来越多的证据表明，除了以PRC2依赖性方式作为组蛋白修饰剂发挥作用外，EZH2还同时起着转录抑制子和转录共激活子的作用，而不仅取决于H3K27me3，还取决于不同的细胞环境。通过调节关键基因表达，EZH2促进细胞存活，增殖，侵袭，和耐药。因此，EZH2是癌症治疗的潜在靶标，靶向EZH2表达调控的化合物也可能是另一种有效治疗各种肿瘤疾病的方法。3-Deazaadenosine A（DZNep）是一种非特异性EZH2抑制剂，可降低EZH2和H3K27me3标记的蛋白质水平，从而在各种恶性肿瘤中表现出抗肿瘤作用。然而，据报道DZNep在动物模型中具有功效，但也具有毒性。在这里，我们证明了奥希替尼9291既可以破坏PRC2复合物，又可以降低EZH2 mRNA的表达，从而抑制肿瘤的生长。

　　miRNA是小的非编码RNA，通常通过mRNA降解或翻译抑制来抑制靶基因的表达。EZH2被认为受miRNA调控以促进疾病进展。据报道，某些miRNA（例如miR-126，miR-138，miR-32，miR-26a，miR-506，miR-137和miR-101）直接针对不同类型的癌症中的EZH2并显示出不同的功能。例如，miR-126和miR-138直接靶向EZH2转录本并增加骨肉瘤细胞和胃癌细胞对化疗的敏感性。

　　在这项研究中，我们进行了小分子RNA测序，并确定EZH2 mRNA的下调是由miR-34a引起的。已经发现miR-34a及其下游靶标会影响癌症干细胞的增殖，转移和化学耐药性，因此，具有与miR-34a类似功能的小分子通常被认为是治疗癌症的更好候选药物。据报道，MiR-34a表达被异常的DNA甲基化所灭活，这与肿瘤抑制有关。

　　另外，据报道EZH2通过与HOTAIR物理相互作用并抑制其表达降低了miR-34a启动子的活性。用EZH2酶抑制剂GSK126或DNA甲基化抑制剂5-Aza-2'-脱氧胞苷处理可部分恢复miR-34a水平。但是，在我们的研究中，我们发现AZD9291在DLBCL细胞和乳腺癌细胞中上调了miR-34a。我们还证明了EZH2 3'UTR中存在针对miR-34a的非经典结合位点，并暗示EZH2 mRNA可能以非规范碱基配对方式成为miR-34a的直接靶标，这可能为我们提供了一些有关miRNA复杂灵活的靶向规则的提示。我们还发现，miR-34a的低表达与BC患者（尤其是TNBC患者）的总体存活率低有关。

　　我们证明，miR-34a的上调通过降低EZH2抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。这些结果表明，miR-34a可能是鉴定可能的应答者的有用生物标志物，从而扩大了EZH2抑制剂和癌症治疗中联合疗法的翻译途径。

　　奥希替尼9291作为不可逆和突变选择性EGFR抑制剂，已显示出可用于治疗NSCLC患者的作用。在这项研究中，它首次被表征为同时靶向EZH2酶功能和蛋白质表达的PRC2抑制剂。这些发现为PRC2抑制剂提供了新的分子骨架，并提供了更好的治疗选择，尤其是在大多数实体瘤和大亚群血液系统恶性肿瘤中，EZH2以野生型形式过度表达。微信扫描下方二维码了解更多：