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AZD9291奥希替尼降低EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的配体

时间:2020-12-14 10:58 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  奥希替尼(AZD9291)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者中,EGFR突变可能与程序性死亡配体1(PD-L1)的高水平表达相关。在这里,我们表明,奥希替尼降低了人EGFR突变型NSCLC细胞中PD-L1的表达。奥希替尼(125nmol/L)在NCI-H1975和HCC827细胞中均显着抑制PD-L1 mRNA表达。

奥希替尼

  用N-联糖基化抑制剂衣霉素进行的预处理,奥希替尼明显减少了新的PD-L1蛋白的产生,这可能是由于mRNA的降低。在分别用放线菌素D和环己酰亚胺阻断转录和翻译过程后,奥希替尼继续降低PD-L1的表达,表明奥希替尼可能在翻译后水平降解PD-L1,这已通过环己酰亚胺追踪试验证实,在NCI-H1975和HCC827细胞中,奥希替尼(125nmol/L)将PD-L1的半衰期分别从约17.8h和13.8h降低到8.6h和4.6h。

  用蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)进行预处理可以阻止奥希替尼诱导的PD-L1降解,但自噬抑制剂(氯喹)却不能。此外,LiCl对GSK3β的抑制作用可防止奥希替尼诱导的PD-L1降解。结果表明,奥希替尼降低PD-L1 mRNA表达并诱导其蛋白降解,这表明奥希替尼可能重新激活EGFR突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。 当前,用表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)进行靶向治疗已成为治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的标准一线治疗方法。

  尽管采用一线EGFR-TKI治疗具有很高的肿瘤应答率,但该疾病在大约1年的治疗后最终在大多数患者中进展,通常会导致EGFR T790M突变获得性耐药。奥希替尼是口服不可逆的第三代EGFR-TKI。它与EGFR激酶结构域中的残基C797形成共价键,并靶向EGFR致敏突变和T790M突变体5。它已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者。 癌细胞通过使用免疫检查点与肿瘤微环境中的宿主免疫系统相互作用来逃避免疫破坏,最终使肿瘤逃脱了生物体的免疫监视。程序性细胞死亡配体1(PD-L1)是一种跨膜糖基化蛋白,通常在多种癌细胞中过表达。

  作为免疫检查点,它与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用,帮助肿瘤从肿瘤微环境中的免疫活性中逃脱出来。最近,由于抗PD-1或PD-L1抗体令人印象深刻且持久的临床反应,已经广泛研究了使用抗PD-1或PD-L1抗体的免疫疗法。当前,几种PD-1或PD-L1抗体正在用于治疗NSCLC16患者。 PD-L1调节涉及的分子机制是多种多样的。在肿瘤微环境中,PD-L1在肿瘤上的表面表达可以被活化T细胞释放的干扰素γ诱导。

  内在致癌途径的失调,如间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)重排和MYC过表达,也导致PD-L1的组成型表达。晚期NSCLC患者中PD-L1的高水平表达可能与EGFR突变有关。在EGFR突变的NSCLC细胞中,第一代EGFR TKI吉非替尼在mRNA水平下调PD-L1表达。但是,在EGFR驱动的NSCLC细胞中,奥希替尼对PD-L1的作用尚不清楚。 在本研究中,我们首次证明了奥希替尼抑制EGFR磷酸化不仅降低了PD-L1 mRNA的表达,而且还诱导了PD-L1的蛋白酶体降解,从而为PD-L1的分子机制提供了新的认识。 EGFR-TKI调控。如果您有需要购买仿制药版本的奥希替尼,可以添加下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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