脑膜癌(LMC)显着降低EGFR突变型肺癌患者的生活质量。与中枢神经系统(CNS)以外的病变相比,包括LMC在内的CNS病变中EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的分子机制尚不清楚。在这项研究中,我们建立了一个体内为LMC的成像模型具有EGFR突变体肺癌细胞系中的携带外显子19缺失EGFR并评估了第一代EGFR-TKI,厄洛替尼,第二代阿法替尼和第三代奥希替尼(泰瑞沙)的疗效。在PC-9 / ffluc模型中,厄洛替尼治疗减慢了LMC的发展。重要的是,用afatinib或泰瑞沙治疗显然延迟了LMC的发展。此外,用较高剂量的泰瑞沙治疗还与EGFR下游分子S6的磷酸化抑制有关,使LMC退缩至上述EGFR-TKI治疗。这些观察结果表明,第三代EGFR-TKI 泰瑞沙可能是由EGFR突变型肺癌引起的第一代或第二代对EGFR-TKI耐药的LMC的有效治疗方法。
包括脑转移和轻脑膜癌(LMC)在内的中枢神经系统(CNS)转移通常在多种类型的癌症中发展,例如肺癌,乳腺癌和肾癌。这是一种严重的并发症,会缩短生存期并显着降低患者的生活质量。第三代EGFR-TKI(例如泰瑞沙和CO-1686)有效阻断具有T790M突变以及外显子19缺失和L858R敏感突变的EGFR,但不抑制野生型EGFR。
在本研究中,我们建立了EGFR突变型肺癌的体内成像LMC模型,并证明了第三代EGFR-TKI AZD9291可以在我们的模型中处理LMC。
最近的一项研究报道,在至少服用一种EGFR-TKI后出现影像学进展的患者中,泰瑞沙治疗的结果令人鼓舞(反应率为51%,无进展生存期为8.2个月)。但是,由于该研究未报道泰瑞沙对包括LMC在内的CNS病变的特异性作用,因此泰瑞沙对抗LMC的活性尚不清楚。在这里,我们清楚地表明泰瑞沙具有对抗EGFR突变肺癌细胞的EGFR-TKI幼稚LMC的潜力。另外,泰瑞沙还可能具有抗第一代和第二代EGFR-TKI耐药性的LMC活性。基于我们的临床前证据,我们认为需要进行临床试验以评估泰瑞沙治疗EGFR的疗效CNS转移的肺癌突变患者,包括对或不对其他EGFR-TKI耐药的LMC。
EGFR-TKIs对CNS转移的无效性被认为是由于EGFR-TKIs的渗透不足。这是由所示的埃罗替尼,其在CNS损伤比吉非替尼更好的渗透,更有效地治疗CNS转移。然而,吉非替尼是通常针对EGFR-TKI幼稚CNS转移的有效EGFR-mutant肺癌患者,即使只有1%吉非替尼的穿透进入CNS病灶。这些观察结果表明,其他机制参与了中枢神经系统病变中对低浓度EGFR-TKIs的边缘耐药性的发展。不幸的是,我们无法从LMC模型中恢复肿瘤细胞。因此,PC-9 / ffluc细胞获得对EGFR-TKI治疗的抗性的分子机制仍然未知。
对于对每日标准EGFR-TKI治疗耐药的LMC,尚未建立有效的治疗方法。先前曾提出间歇性大剂量EGFR-TKI和EGFR-TKI脉冲疗法。然而,最近的回顾性研究报告说,对患者[总生存厄洛替尼和高剂量厄洛替尼冲击治疗的每日标准剂量的效果之间没有显著差异。我们还在LMC模型中检查了吉非替尼脉冲治疗的效果。然而,在对照中,吉非替尼脉冲治疗并不优于每日吉非替尼治疗。
阿法替尼是一种不可逆的EGFR-TKI,已在包括美国,欧盟和日本在内的许多国家/地区获得批准。阿法替尼有同情心的使用计划的结果表明,与无CNS转移的患者相比,该药物在EGFR突变的CNS转移的肺癌患者中同样有效。我们发现阿法替尼的剂量为5 mg / kg,几乎相当于针对PC-9 / ffluc细胞皮下肿瘤的厄洛替尼的25 mg / kg,显着延迟了我们模型中LMC的进展。阿法替尼对中枢神经系统转移的临床疗效可以在LMC模型中复制,证实了该模型的临床相关性。因此,我们的LMC模型对于测试LMC的实验性和新颖疗法可能有用。
总之,我们已经建立了针对EGFR突变型肺癌的LMC模型,并证明了第三代EGFR-TKI 泰瑞沙的潜力,不仅适用于EGFR-TKI幼稚LMC,而且适用于EGFR-TKI难治性LMC。我们的临床前证据表明,泰瑞沙奥希替尼对具有CNS转移的EGFR突变型肺癌患者(包括LMC或无其他EGFR-TKI耐药性)的肺癌具有治疗潜力。微信扫描下方二维码了解更多:
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