乐伐替尼/仑伐替尼作为一线和二线或晚期治疗

　　2018年3月23日至2019年1月31日，在7家日本机构，152名患者被确定为接受乐伐替尼治疗的候选人。本研究中患者的中位年龄为73岁。最常见的病因是丙型肝炎病毒(45%)，其次是酗酒(25%)和乙肝病毒(13%)。大多数患者为东部肿瘤合作组表现状态0级或1级(93%)和Child-PughA级(87%)。在基线放射学评估中，23和38%的患者分别发现有大血管浸润和肝外转移。在152名患者中，95名患者(62%)和57名患者(38%)分别开始使用乐伐替尼作为一线和二线或晚期治疗。根据基线放射学评估，有27例(18%)患者的主要门静脉和/或胆管侵犯或50%或以上的肝脏被肝内肿瘤占据，这与反射试验的放射学排除标准相冲突。我们将这一人群定义为“高肝内病变”组。

　　截止日期方面，中位观察期为6.7个月(95%可信区间为6.2-7.3个月)，95名患者(62%)停用了乐伐替尼。因疾病进展和AE停药率分别为38%(58例)和21%(32例)。乐伐替尼的平均治疗时间为5.3个月(95%可信区间为4.5-6.1个月)。中位PFS和OS分别为5.1个月(95%CI4.4-5.9个月)和13.3个月(95%CI9.9-16.7个月)。根据RECIST和mRECIST，16%和41%的患者在乐伐替尼治疗中达到客观应答。基线时，113例甲胎蛋白水平为>20ng/mL的患者中，61例(54%)的甲胎蛋白水平下降了20%。

　　乐伐替尼给药到确认放射反应的中位时间为8.0周(95%可信区间为7.0-9.0周)。62名患者中，17名和13名患者分别因为放射学进展和AE而停用乐伐替尼。持续反应的中位持续时间没有达到，有14名患者(23%)>持续反应6个月。

　　最常见的AE是甲状腺功能减退(63例，41%)、厌食症(63例，41%)、疲劳(58例，38%)、高血压(43例，28%)和体重减轻(41例，27%)。最常见的3级或3级以上AE是高血压(11例，7%)、天冬氨酸转氨酶升高(AST；11例，7%)和蛋白尿(10例，6%)。在随访期间，120名患者(79%)因AE需要调整乐伐替尼的剂量。剂量改变最常见的原因是厌食症(33例，22%)、疲劳(24例，16%)、脑病(18例，12%)、AST升高(11例，7%)、掌跖红感觉不良(11例，7%)和蛋白尿(11例，7%)。使用乐伐替尼后2周内、2-4周和4周后的剂量调整率分别为33%(50例)、15%(23例)和31%(47例)。AE最常见的停止治疗的原因是出血(6例，4%)、厌食症(5例，3%)和疲劳(4例，3%)。

　　乐伐替尼的疗效和安全性:专注于既往有全身治疗史和“肝内病变高负担”患者

　　接受乐伐替尼作为一线、二线或后期治疗的Child-PughA类患者的平均PFSs分别为5.2个月(95%可信区间3.7-6.9个月)和4.8个月(95%可信区间3.8-5.9个月)(p=0.933)。Child-PughA类一、二、晚期患者的中位OSs分别为13.3个月(95%CI7.2-19.4个月)和未达到(p=0.241)。。一线、二线或后期治疗患者的客观缓解率(ORR)分别为44和35%。我们还比较了乐伐替尼在Child-PughA类患者高负荷肝内病变组和其他组的疗效；两者的PFSs分别为4.4个月(95%CI为3.3-5.5个月)和5.3个月(95%CI为3.8-6.8个月)(p=0.249)。各组OSs分别为6.5个月(95%CI4.8-8.3个月)和14.2个月(95%CI9.2-19.2个月)(p=0.014)。分别(PFS，肝内病变的高负担:3.9，95%CI3.1-4.8个月，其他:5.3，95%CI4.3-6.2个月，p=0.169；OS，高负荷肝内病变:6.0，95%可信区间4.9-7.2个月，其他:14.2，95%可信区间9.0-19.4个月，p=0.002)。最后，高负荷肝内病变组和其他组的ORRs分别为41和41%。

　　我们比较了有无既往系统治疗(一线、二线或更晚一线)和高负荷肝内病变(在线增效)之间的AE)。这些分析未发现显著差异。

　　乐伐替尼对肝功能不良患者的疗效和安全性

　　Child-PughA类和B类的平均PFSs分别为5.1个月(95%CI4.3-6.0个月)和4.3个月(95%CI3.5-5.0个月)(p=0.795)。根据Child-PughA类和B类，ORRs分别为39和50%。Child-PughA类和B类的中位OSs分别为13.3个月(95%CI9.8-16.9个月)和8.1个月(95%CI2.0-14.3个月)(p=0.167)。在没有达到客观反应的患者和有达到客观反应的患者之间，ALBI的中位评分没有显著差异(缺席:−2.157，present:−2.241，p=0.277)。同样，PFS<4.8月和4.8月及以上患者的ALBI中值评分也无显著差异(PFS<4.8月:-2.186，≥4.8月:-2.233；p=0.535)。相比之下，乐伐替尼由于AE的停药率较高的患者相比7分以上的儿童与儿童5和6点(儿童得分5:9例(13%)，得分6:15例(24%)，得分≥7:10例[50%])。同样，在使用ALBI评分时，由于AE而停用乐伐替尼的患者的预后明显更差(缺席:−2.252，目前:−2.051；p=0.026)。

　　由乐伐替尼（仑伐替尼）引起的肝功能相关AE(如AST升高、肝性脑病和胆红素升高)在Child-PughB级患者中较高。我们注意到乐伐替尼导致的肝功能相关AE和ALBI评分之间有很强的相关性。

　　在基线检查发现P-S分流的49例患者中，16例(33%)发现肝性脑病。多因素logistic回归分析证实，基线放射学评估时P-S分流和基线时血清NH3水平高于正常值限制是乐伐替尼治疗期间肝性脑病的独立危险因素。

　　在本研究中，127例患者继续使用乐伐替尼进行>治疗8周。我们调查了该人群8周剂量强度乐伐替尼与肝功能的相关性。Child-Pugh评分5分的患者相对于Child-Pugh评分6分及以上的患者，剂量强度明显更高。详情请扫码咨询：