奥希替尼/泰瑞沙是能够抑制突变体EGFR的第三代TKIs之一

　　本研究奥希替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对第一代EGFRTKIs治疗失败的T790M突变型非小细胞肺癌患者有益。获得对奥希替尼的抗性是不可避免的，需要探索其机制。我们报道了一位EGFRexon19缺失的晚期女性肺腺癌患者，在厄洛替尼和化疗失败后，用奥希替尼治疗。奥希替尼治疗6个月后病情再次恶化，并伴有肝转移。

　　肝脏病变再次活检显示组织病理学转变为小细胞肺癌，表皮生长因子受体exon19缺失。因此，小细胞癌转化是奥希替尼耐药的潜在机制之一，小细胞癌治疗方案可能是治疗方案之一。

　　奥希替尼是能够抑制突变体EGFR的第三代TKIs之一，特别是在对T790M突变的第一代TKIs获得抗性后。对奥希替尼的获得性耐药机制有待确定。EGFRC797S突变被报道为其机制之一。Tress等对15例治疗前T790M突变阳性的奥希替尼治疗患者和6例耐药时发生C797S突变的患者的连续无细胞血浆DNA标本进行了滴式数字PCR。

　　NGS检测Her2或MET扩增也可能是耐药机制的多样性之一。SCLC转化解释获得性耐药的报道以前很少。随着越来越多的患者接受奥希替尼治疗，也有报道SCLC转化为奥希替尼耐药机制。Kim等在2015年阐述获得性耐药奥希替尼机制的文章中，发现1例患者为SCLC转化。2016年奥希替尼治疗期间也报道了2例小细胞癌转化。在此我们也报道了一例在奥希替尼治疗6个月后发生SCLC转变的病例。　　

　　NSCLC的小细胞癌转化在第一代TKIs耐药病例中有报道，被认为是获得性耐药机制之一。Sequist等报道了对第一代TKIs治疗[1]耐药的SCLC转化率为11%，尽管其他报道没有这么高。神经元特异性肿瘤标志物升高在某些情况下可能提示转化的发生。然而，SCLC转化导致对第三代TKIs获得性耐药的报道很少。在我们的病例中，患者在接受奥希替尼治疗6个月后出现肝肿块。在奥希替尼治疗前NSE水平正常，出现肝肿块时NSE水平明显高于奥希替尼治疗后NSE水平。SCLC方案化疗后NSE水平也显著下降。　　

　　我们的案子还有几个问题需要辩论。首先，患者的ctDNA为T790M突变阴性，但最终从奥希替尼的治疗中获益。由于ARMS在ctDNA检测中的敏感性较低，我们认为她的T790M突变阴性可能是一个错误的检测结果。她同时否定exon19的删除结果有助于说明这一点。Oxnard等研究了102例t790m阴性血浆患者，使用tki敏感的EGFR突变检测作为肿瘤来源循环DNA存在的对照。在奥希替尼治疗中，T790M阴性且敏感突变的患者ORR高达64%，假阴性的可能性很高。　　

　　因此，检测血浆中EGFR敏感突变可能有助于解释阴性血浆T790M。其次，肝脏病变是另一种原发性肝小细胞神经内分泌癌还是一种组织学转化?我们认为这是一种转变，因为在奥希替尼（泰瑞沙）治疗后NSE水平刚刚升高，再活检病理显示EGFRexon19缺失的小细胞癌。该病例还显示血清NSE水平快速升高并伴有肿瘤进展，可能提示SCLC转化。在EGFRTKIs治疗期间，NSE水平持续升高可能需要注意。本例NGS检测外周血ctDNA显示P53、pTEN、PIK3CA有突变。我们的NGS检测证实了之前的发现，SCLC中TP53突变约占86%。　　

　　综上所述，我们推测小细胞癌转化是我们病例对AZD9291的耐药机制。我们强调了再次活检的重要性。组织病理学和分子检测都是有意义的，因为它可以为患者的精确治疗提供更多的证据。详情请扫码咨询：