对奥西替尼/奥希替尼的耐药机制的描述

　　奥西替尼（奥希替尼）最初被批准用于T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC），后来又被批准用于EGFR突变型NSCLC的一线治疗。但是，对奥西替尼的耐药机制尚未完全描述。使用来自MD Anderson肺癌Moonshot GEMINI和Moffitt癌症中心肺癌数据库的队列研究，我们收集了用奥西替尼治疗的患者的临床数据。在部分患者进展时进行了分子谱分析。

　　在118例接受奥西替尼治疗的患者中，有42例在进展过程中具有分子谱分析。T790M在21例（50％）患者中得以保留，而在21例（50％）中丢失。EGFR C797和L792（26％）突变是最常见的耐药机制，仅在T790M保留病例中观察到。MET扩增是第二常见的变化（14％）。在22个基因/途径中观察到复发性改变，包括PIK3CA，FGFR和RET。

　　临床前研究证实，MET，PIK3CA和上皮-间质转化（EMT）是潜在的耐药性驱动因素。细胞周期基因的改变与较短的中位PFS有关（4.4个月与8.8个月，p = 0.01）。在76例进展期患者中，奥西替尼持续治疗47例，中位无进展生存期（PFS2）为12.6个月；21例患者接受了局部巩固放疗，中位PFS为15.5个月。与停药相比，奥西替尼持续超过病情进展具有更长的总生存期（OS 11.2 vs 6.1个月，p = 0.02）。

　　结论：奥西替尼耐药与多种不同的，主要是不依赖EGFR的基因组改变有关。进展期奥西替尼的继续治疗，单独或与放疗联合使用，可能对某些患者提供延长的临床获益。

　　奥希替尼是靶向表皮生长因子受体（EGFR）的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对经典的EGFR致敏突变（例如外显子19缺失或L858R突变）和EGFR耐药性T790M突变均具有显着疗效。在一项随机III期临床试验中，与铂培美曲塞化疗治疗的T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）相比，奥西替尼显着改善了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

　　此外，当在一线治疗中与厄洛替尼或吉非替尼相比，EGFR突变型NSCLC时，奥西替尼在一项III期研究（FLAURA试验，NCT02296125）中显示出显着的PFS优势。尽管奥希替尼在治疗NSCLC中的作用日益增强，但有关对该药物耐药机制的数据仍然有限。

　　在这项研究中，我们发现，与第一代EGFR抑制剂相比，奥西替尼的耐药机制主要独立于EGFR，包括MET扩增，PI3K途径激活和上皮-间质转化。在T790M保存的病例中，通过C797 / L792突变，EGFR依赖性耐药更频繁发生，而在EGFR-T790M克隆耗竭的情况下，EGFR突变也可能发生。因此，对奥西替尼耐药的患者的治疗策略将需要针对这些不同的亚组进行调整。在进展的时候，单独使用奥西替尼或与局部巩固疗法联用的持续性与选定患者的临床获益相关。我们对奥西替尼治疗的肺癌的分子概况和临床结局的分析强调了EGFR依赖性抗药性机制对奥西替尼的重要性，并为延长选定患者的临床获益提供了潜在的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：