泰瑞沙/奥西替尼对哪些EGFR突变患者无效

　　表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变是对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药的常见机制，泰瑞沙奥西替尼是具有EGFR激活突变和T790M耐药突变的患者的有效治疗方法。我们描述了一个68岁的患有G719S，S768I和T790M突变的肺腺癌的妇女，其中奥西替尼治疗失败。该患者在停止奥西替尼治疗一个月后死于疾病进展。这种情况表明，当患者还获得了T790M耐药性突变时，奥西替尼可能无法有效治疗G719S等罕见突变患者。

　　EGFRT790M突变是对第一表皮生长因子和第二表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药的最常见机制。泰瑞沙奥西替尼是第三代不可逆的EGFR-TKI，对敏感的EGFR和T790M耐药性突变具有选择性。已经显示，在一线EGFR-TKI治疗期间显示疾病进展的T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者中，铂类药物联合培美曲塞显着更有效。因此，奥西替尼适用于已获得EGFRT790M突变的EGFR-TKI治疗的患者。

　　但是，除了外显子19或L858R以外，罕见的EGFR突变占EGFR突变阳性病例的10％，当患者还获得了T790M耐药性突变时，泰瑞沙奥西替尼在涉及罕见突变的病例中的作用尚不清楚稀有。我们经历了一例涉及一名患者的EGFR外显子18G719S突变以及S768I和T790M突变的患者，而奥西替尼治疗无效。

　　一名68岁的妇女在3年前就诊于我院，分别有2个月和1个月的硬结咳嗽和呼吸困难。她是一名吸烟者（41包年），被诊断出患有右肺下叶腺癌，并伴有同侧肺门淋巴结肿大和双侧肺内转移（cT2aN1M1a，IV期）。活检标本的组织学检查显示为腺癌，对EGFR突变状态的分析表明为EGFR外显子18G719S突变。在诊断之时，阿法替尼在日本尚无临床用途。因此，该患者接受了吉非替尼治疗3个月。由于3级不良事件（增加了天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶的水平），因此将治疗改为厄洛替尼。接受厄洛替尼治疗20个月，然后接受卡铂/培美曲塞治疗1个月后，出现头痛。根据磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）测试诊断出小脑膜转移。根据脑脊液的分析证实为腺癌。CSF样品中EGFR的分子分析仅显示外显子18G719S突变。阿法替尼治疗2个月后，患者的一般状况和MRI表现得到改善。尽管她接受阿法替尼治疗9个月，

　　为了评价耐药机制，使用COBAS进行原发病灶的支气管镜再次活检。结果显示除了原始突变外，还出现了EGFRT790M + S768I突变。因此，开始用奥西替尼（80 mg每天一次）治疗。奥西替尼治疗1个月后，患者感到疲劳和厌食。CT显示原发灶和胸腔积液，脑部MRI显示出现脑转移和心室扩大。发现她患有疾病进展，并停止了泰瑞沙奥西替尼治疗。奥西替尼停药后一个月，患者因疾病进展死亡。

　　我们在此报告了第一例患有EGFR外显子18G719S突变以及S768I和T790M抗性突变的患者，在临床实践中未表现出对奥西替尼的持久反应。在3.1％的EGFR突变中检测到G719X突变。S768I占病例的1.1％，可能发生G719X突变。在卡铂/培美曲塞治疗后的初步诊断和疾病进展时，仅检测到G719S突变。因此，患者获得了额外的EGFR阿法替尼治疗期间发生突变（T790M和S768I）。在AURA延伸试验和AURA2试验中，未明确在最初诊断时是否仅检测到G719S。但是，三名患者出现了G719X，S768I和T790M突变。以前没有三突变G719S + S768I + T790M癌症的病例报告。关于治疗，罕见的EGFR突变对EGFR TKIs疗效的临床影响是异质的。然而，据报道具有经典EGFR突变（例如外显子19或L858R）的NSCLC患者表现出对EGFR-TKI的良好反应。携带G719X或S768I突变的肺癌在体外对第三代TKI的敏感性似乎较低。在一项临床试验中，阿法替尼对罕见突变（尤其是G719X，L861Q和S768I突变）的病例更为有效。然而，具有罕见突变的患者被排除在FLAURA试验之外，该试验是奥西替尼用于未经治疗的EGFR突变NSCLC的临床试验。

　　在AURA延伸试验和AURA2试验中，有13名患者（1.9％）出现罕见的EGFR突变和T790M突变。13例患者中有3例具有G719X，S768I和T790M突变。在这3例患者中，有1例患者确认了部分缓解，而使用奥西替尼治疗的2例患者具有稳定疾病的最佳客观缓解。

　　我们患者的反应与临床试验中的患者不同。反应的差异可能是由于G719X突变引起的。据报道，在G719X突变中，与G719A突变相比，G719C和G719S突变的自磷酸化水平较低。但是，原因尚不清楚，因为尚无这两项研究中G719X突变的详细信息。最近，已经报道了不同抗药性机制的共存，例如SCLC转化，并且其他抗药性机制的组合可能已经影响了我们的案例。由于临床前和临床数据不足，需要进一步研究以评估泰瑞沙奥西替尼对具有T790M突变的罕见突变的影响。

　　总而言之，我们遇到了一位患有EGFR外显子18G719S突变的患者，该患者也获得了S768I和T790M耐药性突变，而泰瑞沙奥西替尼不是有效的治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：