奥希替尼/泰瑞沙在EGFR突变阳性的非小细胞肺癌中作用

　　在发现了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变。迄今为止，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的单药治疗仍导致95％的患者2的反应不完全，经常由于内在或获得的抵抗力。 EGFR阻断后相关的信号网络和串扰变化未得到充分认识，包括信号转导子和转录激活子（STAT3）的过度激活。正在进行的和先前发表的研究表明，吉非替尼，阿法替尼和奥希替尼（泰瑞沙）TKI治疗无法抑制STAT3激活，并导致Src-yes相关蛋白1（YAP1）信号通路的平行补偿激活。

　　我们以前已经表明，在体外和体内，共同靶向EGFR，STAT3和Src-YAP1是高度协同的。我们还发现，在基线或吉非替尼或奥希替尼治疗后，几种受体酪氨酸激酶（RTK）和非RTKs均被上调，从而限制了它们的治疗功效。 Src家族激酶（SFKs）或YAP1的遗传或药理抑制作用会减少RTK AXL和含跨膜蛋白CUB域的蛋白（CDCP1）10的磷酸化。这两种蛋白过表达均与较差的生存结果有关单EGFR TKIs治疗的患者。

　　EGFR TKIs与抑制janus激酶（JAK2），Src和粘着斑激酶（FAK）的多激酶抑制剂联合使用，不仅可以消除STAT3，还可以消除YAP1和SFKs激活并下调AXL和CDCP1表达。 紫檀烯是植物抗毒素化合物家族中的一种二苯乙烯，存在于蓝莓和紫檀（PM）心材中。它在结构上与白藜芦醇相似，白藜芦醇是一种在红酒中发现的化合物，具有可比的抗氧化剂，抗炎和抗癌特性。由于存在两个甲氧基基团，因此，与白藜芦醇相比，蝶草二烯具有更高的亲脂性和口服吸收性，因此具有更高的生物利用度。

　　研究表明，蝶草二烯在实体瘤中具有凋亡和抗增殖作用，包括EGFR突变阳性NSCLC 在三阴性乳腺癌中。此外，通过主要改变Src介导的信号通路，蝶芪抑制了TNBC细胞的转移潜能。还发现它降低了间充质标志物的水平，其中包括MET15。紫杉萜还引起内质网（ER）应激，并因此导致凋亡。此外，即使在高剂量下，紫杉醇也被证明对患者是安全的。从此以后，我们认为，将蝶呤与EGFR TKI结合使用可显着改善EGFR突变阳性NSCLC中单个EGFR TKI的结局。在这项研究中，我们探讨了蝶草烯是否抑制奥希替尼诱导的代偿信号通路，以及该组合能否优化EGFR突变阳性NSCLC细胞的前期治疗。

　　EGFR外显子19缺失阳性HCC4006和HCC827细胞。既有EGFR外显子 L858R和抗性T790M突变的H1975细胞系，又有TNBC MBA-MB-231细胞系购自ATCC。所有细胞系均保存在RPMI1640中，并在5％CO2 37°C细胞培养箱中添加了1％青霉素/链霉素/谷氨酰胺（Gibco）和10％胎牛血清。如果需要购买仿制药版奥希替尼，可添加下方微信。