如何克服泰瑞沙/奥希替尼的耐药性

　　表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已证明对具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有显着益处。然而，获得性耐药性限制了它们的长期疗效。因此，迫切需要发现潜在的机制并研究新颖的治疗策略以克服对EGFR TKIs的耐药性。本研究旨在确定NSCLC细胞对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂泰瑞沙奥希替尼耐药的潜在机制，本研究建立了耐泰瑞沙的NSCLC细胞亚系HCC827 / OR。

　　发现与敏感细胞相比，耐药细胞中Bcl-2和Bcl-xL的表达水平显着上调。此外，通过小干扰RNA介导的基因敲低或使用小分子特异性抑制剂ABT-263使HCC827 / OR细胞对泰瑞沙治疗增敏来抑制Bcl-2和Bcl-xL。此外，将HCC827 / OR细胞与ABT-263和泰瑞沙联合处理可提高线粒体凋亡途径的细胞凋亡率。最后，在异种移植肿瘤模型中，ABT-263能够克服泰瑞沙的耐药性。

　　总之，这些发现可能为开发新的联合治疗策略以治疗NSCLC对EGFR TKI的耐药性提供改进的概念。HCC827 / OR细胞与ABT-263和奥西替尼联合处理可通过线粒体凋亡途径提高细胞凋亡率。最后，在异种移植肿瘤模型中，ABT-263能够克服泰瑞沙的耐药性。

　　非小细胞肺癌（NSCLC），其表示〜所有肺癌的80％，是癌症的最常见的类型和全世界癌症相关死亡的主要原因。在15％至40％的NSCLC患者中发现了表皮生长因子受体（EGFR）激活突变，并已成为有效的治疗靶点。实际上，已发现吉非替尼和厄洛替尼等第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），并推荐作为晚期NSCLC和EGFR敏感突变患者的标准疗法。然而，尽管最初对TKIs的治疗有明显的反应，但大多数NSCLC患者在10-16个月的中位时间内仍会产生获得性耐药，这限制了TKIs的长期疗效。

　　在约60％的耐药病例中发生的EGFR外显子20继发性T790M突变的获得，是对第一代EGFR TKIs产生耐药性的普遍表征的机制。泰瑞沙，作为第三代EGFR TKI的电阻，被开发并展示了在患者中具有有益的疗效NSCLC携带EGFRT790M突变。不幸的是，类似于其它EGFR TKI中，泰瑞沙的功效是有限的。因此，迫切需要发现抗药性的潜在机制并研究新颖的治疗策略以克服对奥西替尼的复发性抗药性。

　　最近，越来越多的证据显示，NSCLC细胞通过调制属于Bcl-2家族。其中，作为EGFR / AKT下游抗凋亡信号蛋白的Bcl-2和Bcl-xL已被确定与多种类型的肿瘤（例如小细胞肺癌，乳腺癌和卵巢癌）。

　　本研究旨在通过建立耐泰瑞沙的NSCLC细胞亚系HCC-827 / OR来确定Bcl-2和Bcl-xL的失调是否参与了NSCLC细胞对osimertinib的耐药性。结果表明，在HCC-827 / OR细胞中Bcl-2和Bcl-xL的表达水平被上调。此外，发现ABT-263，一种Bcl-2和Bcl-xL的小分子抑制剂，在体外和体内均与奥西替尼在HCC-827 / OR细胞中发挥协同抗肿瘤作用。总体而言，这些发现可能提供克服NSCLC对奥西替尼耐药的潜在治疗策略。

　　EGFR TKIs为具有EGFR突变的NSCLC患者提供了显着益处；然而，获得性耐药阻碍了TKIs的临床疗效。泰瑞沙，作为第三代TKI，被发现以克服第一和第二代的TKI，如吉非替尼，厄洛替尼和阿法性，通过靶向EGFR的T790M突变。但是，与其他TKI相似，NSCLC细胞最终对泰瑞沙产生耐药性。为了确定潜在的机制，通过在6个月内增加奥西替尼的剂量，建立了奥西替尼耐药细胞系HCC827 / OR。与对泰瑞沙敏感的HCC827亲本细胞相比，HCC827 / OR细胞对泰瑞沙的生长抑制和凋亡诱导的作用不敏感，表明IC50值比HCC827细胞高约70倍。

　　抑制凋亡已被确定为NSCLC细胞对泰瑞沙耐药的主要机制之一。凋亡是程序性细胞死亡的机制，其由至少两个广泛的信号传导途径触发：外在途径和内在途径。外在途径通过特定配体与属于肿瘤坏死因子超家族的死亡受体之间的相互作用而被激活，随后启动胱天蛋白酶级联反应的激活以产生必需细胞蛋白的蛋白水解。内在途径，也称为线粒体凋亡途径，是由细胞色素c和其他蛋白质从线粒体释放到细胞质溶胶中引发的，从而诱导凋亡小体复合物的形成和蛋白酶水解级联反应。Bcl-2家族蛋白通过保持促凋亡和抗凋亡蛋白之间的平衡，是线粒体凋亡途径的众所周知的重要调节剂。在本研究中，与敏感的亲本细胞系相比，在耐奥西替尼的细胞系中Bcl-2和Bcl-xL的表达水平上调。此外，siRNA对Bcl-2或Bcl-xL表达水平的下调逆转了HCC8278 / OR细胞对泰瑞沙的耐药性。Bcl-2蛋白的下调还发现，以克服第一代EGFR TKI吉非替尼的凋亡抑制诱导的抗性，如先前报道的，表明Bcl-2蛋白在非小细胞肺癌细胞的抗EGFR TKI中的至关重要的作用。

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