奥西替尼/奥希替尼耐药脑转移怎么办

　　表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌已经成功地用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。当患者对第三代TKI奥西替尼（奥希替尼）无反应时，获得性耐药性将成为一个难题。这项研究旨在报告一例裸露的由奥西替尼诱导的中枢神经系统中的EGFR L858R / L718Q突变，该突变可使用阿法替尼成功克服。

　　案例介绍

　　2015年2月，一名65岁的女性患者被诊断患有IV期非小细胞肺癌并发脑转移。在治疗之前和期间，液体活检使用下一代测序技术动态监测了416个与肿瘤相关的基因，根据基因状况决定治疗策略。在基线时，检测到第21外显子的EGFR L858R突变，因此开始使用icotinib治疗。8个月后，她经历了软脑膜转移的疾病进展，并根据获得的EGFR T790 M突变改用奥西替尼。9个月后，她的病情恶化，并在脑脊液中发现EGFR L718Q突变。然后，患者接受阿法替尼攻击，其病情得到控制，为期4个月。2017年1月，患者去世，

　　结论

　　脑脊液中获得性的EGFR L718Q突变导致对奥西替尼的后续耐药性，而使用阿法替尼可以部分克服，这表明在临床上有希望的治疗选择。

　　EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已通过顺序施用几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成功治疗。当患者对第三代TKI奥西替尼无反应时，获得性耐药性将成为一个严重的问题。EGFR L718Q突变是最近报道的一种对奥西替尼耐药的罕见机制，但尚无一种有效的疗法能克服它。这项研究的目的是提出一例裸露脑膜转移的晚期非小细胞肺癌，裸露原始EGFR L858R，并在脑脊液（CSF）中获得L718Q突变，使用阿法替尼成功治疗了该突变。

　　从2015年2月起，患者开始接受icotinib（125 mg tid口服）治疗。1个月后获得部分缓解。2015年10月，她主诉严重头痛和恶心，并通过CSF细胞病理学证实了软脑膜转移。当时未发现原发性肺肿瘤或转移性脑病变的进展。进行甲氨蝶呤鞘内化疗（甲氨蝶呤10 mg，隔日一次），并使用血浆和CSF进行液体活检。下一代测序（NGS）报告了脑脊液中EGFR基因扩增，原始L858R突变和新的T790 M突变，但血浆中没有。然后从2015年11月开始口服奥西替尼（80毫克/天）。该病得到了很好的控制，所有症状都消失了。奥希替尼治疗2个月后使用CSF重复进行NGS，结果显示仅EGFR基因扩增和L858R突变，而未检测到T790 M突变。

　　2016年7月，患者发展为疾病，并在紧急情况下入院。她表现出严重的头痛，头晕，恶心和呕吐，持续的颅内压持续高至240 mm H2O.东部合作肿瘤小组（ECOG）的表现状态为3。进行了严格的监视和生命维持护理。使用CSF的液体活检显示EGFR基因扩增，L858R突变和新的L718Q突变。还发现了迅速加速的纤维肉瘤（BRAF）G466R突变。在获得知情同意后，依序给予支持治疗和探索性治疗，包括大剂量icotinib脉冲治疗（每3天375 mg，随后每5天625 mg），替莫唑胺口服给药（每天200 mg / 5天）和如先前的研究所述，贝伐单抗鞘内注射（100 mg）。没有观察到与治疗相关的副作用，并且临床评估显示与癌症相关的症状，体征或实验室检查结果无改善。病人对这些治疗方法均无反应。

　　2016年8月，在所有探索性疗法均无效后约1周，对阿法替尼进行了挑战（口服40毫克/天）。患者仅对1级腹泻耐受良好。与该疾病有关的所有症状逐渐改善。1个月后，她仅抱怨轻度头痛和恶心，其ECOG表现状态从3改善为1。

　　另外，在进行奥西替尼治疗时检测到BRAF G466R突变。据报道，BRAF V600E突变可作为绕过EGFR TKI抗性的机制，但尚不清楚非V600E突变的作用。由于G466R突变对下游信号传导的未知作用，本例中未添加BRAF抑制剂。这项研究提供了针对针对具有中枢神经系统转移的L858R / L718Q变体的第二代EGFR TKI疗效的临床证据，表明了临床上的潜在治疗选择。潜在的机制需要进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：