EGFR突变型对AZD9291奥希替尼的获得性抗药性情况

　　我们提出的41例AZD9291奥希替尼耐药活检患者包括两名获得性CCDC6-RET融合患者。尽管已在耐药的EGFR突变型NSCLC中鉴定出RET融合蛋白，但尚未很好地描述其在获得性对EGFR抑制剂的耐药性中的作用。为了评估RET融合癌在EGFR突变型癌症中的生物学意义，我们在PC9（EGFR del19）和MGH134细胞中表达了CCDC6-RET，并发现CCDC6-RET足以赋予对EGFR-TKIs的耐药性。

　　选择性RET抑制剂BLU-667或Cabozantinib使表达CCDC6-RET的细胞对EGFR抑制重新敏感。最后，我们用奥希替尼和BLU-667治疗了两名EGFR突变型NSCLC和RET介导的耐药性的患者。该组合耐受良好，导致两名患者的放射照相迅速反应。这项研究提供了概念证明，即RET融合可以介导获得性的EGFR TKI耐药，并且将EGFR和RET抑制与奥希替尼BLU-667结合起来可能是此类患者良好耐受的有效治疗策略。奥希替尼是一种高度选择性的CNS渗透性第三代表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与第一代EGFR TKI相比，无进展生存期（PFS）几乎翻了一番，现已成为标准的一线药物EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　奥希替尼仍然是T790M介导的对第一代/第二代EGFR TKIs耐药性的首选二线疗法。尽管初始应答率很高，患者通常在约1-2年的治疗后发展为获得性。 对奥希替尼耐药的机制正在积极研究中，但到目前为止，主要是在二线T790M阳性环境中进行了研究，因为一线使用代表了治疗范式的最新变化。先前的研究表明，对奥希替尼和第一代/第二代EGFR TKIs的耐药机制存在重叠，包括旁路途径激活（例如MET扩增）和在所有类型的EGFR抑制剂发展过程中观察到的组织学转化。

　　一个明显的例外是EGFR T790M突变在50-60％的使用旧药物治疗的患者中发展，而奥希替尼T790M则是敏感性的标志。此外，EGFR C797S经常在奥希替尼耐药中观察到，但对第一代药物没有耐药性，这是基于药物受体结合特征所预期的。然而，迄今为止报道的对奥希替尼耐药的病例数量仍然有限并且大量的奥希替尼耐药病例缺乏明确识别的途径驱动耐药性。

　　在少数接受奥希替尼和其他EGFR TKI进展的患者中，最近报道了获得性融合蛋白，包括涉及RET的融合蛋白。历史上，EGFRTKI耐药性研究未发现RET融合蛋白，但这可能是由于使用可能不包括RET的有限基因分型平台。使用标准的下一代测序（NGS）平台很难检测到涉及RET（NSCLC中最近描述的驱动基因）的融合。 RET和其他融合蛋白在EGFR TKI获得性耐药中的功能作用以及RET定向抑制剂对该人群的潜在影响尚不清楚。

　　为了表征包括获得性融合改变在内的奥希替尼耐药机制，我们分析了一批来自奥希替尼治疗的患者的肿瘤组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）。我们还评估了RET融合在EGFR突变细胞系模型中的功能含义，并治疗了3例EGFR突变NSCLC患者，并获得了具有EGFR和RET联合抑制作用的RET融合。如果需要购买仿制药版奥希替尼，可添加下方微信。