共41例EGFR突变NSCLC的患者接受了单药AZD9291奥希替尼治疗，并在进展时进行了耐药性评估。有26名女性和15名男性，中位年龄为64岁。一位患者接受一线奥希替尼治疗，其中16例接受二线治疗，24例接受三线或更晚治疗。除一线患者外，所有患者均患有T790M阳性疾病前奥希替尼。 15例患者在接受奥希替尼之前已接受另一种第三代EGFR TKI。
奥希替尼治疗的中位时间为11.6个月（范围1.0–32.7）。为了评估奥希替尼耐药机制，在临床进展时，对17例患者进行了组织活检和ctDNA分析，其中15例仅组织，9例仅ctDNA。三名患者在奥希替尼耐药的情况下取样了两个不同的转移灶。在32例奥希替尼耐药的患者中共进行了35次组织活检。所有患者均在奥希替尼治疗之前有腺癌的组织学。两种在奥希替尼治疗后进展为小细胞肺癌（SCLC），另一种为鳞状细胞组织学。在所有病例中均进行了分子检测，在每个样本中均检测到了创始人EGFR突变。
六名（19％）患者获得了EGFR C797S，每个患者均与T790M处于顺式构型； 7个（22％）进行了MET扩增。在12例（38％）病例中，未鉴定出T790M（11例以前为T790M阳性），未检测到其他耐药性驱动因素，而在3例（9％）病例中，T790M仍未发现耐药机制。 在26例经奥希替尼耐药的ctDNA分析患者中，在22个样品中检测到创始EGFR突变。其余4种缺乏可检测的EGFR，因此对耐药机制没有信息，这些机制也可能低于检测限。
通过ctDNA检测到的抗性机制在光谱上与具有7（32％）C797S和5（23％）MET扩增的组织样品相似。具有有意义的ctDNA和组织信息的ctDNA数量太少，无法进行有意义的一致性分析。 我们观察了活检了两个不同转移灶的所有三名患者的肿瘤间异质性。 2例患者在一个转移部位检测到C797S，而另一例为C797野生型。第三个在胸水细胞块内检测到MET扩增，但在同时进行的肺活检中MET拷贝数正常。
在每种情况下，第二个活检部位均未发现其他假定的耐药机制。 一名仅接受血浆奥希替尼耐药性分析的患者在ctDNA中检测到了CCDC6-RET和TPM3-NTRK1融合（MAF 0.1％）。鉴于这一发现，我们使用了MGH固体融合测定（SFA），这是一种基于RNA的锚定多重聚合酶链反应（AMP），其开发目的是识别组织活检中的融合事件，并发现24/35（69％）耐奥希替尼的组织活检有足够的组织可供分析。
14其中，我们在患者1的进展性胸膜转移中检测到CCDC6-RET融合，在患者2的奥希替尼上发现了新的肝转移中PCBP2-BRAF融合另外，在我们的耐奥希替尼的队列中，患者3在Foundation Medicine接受了正在生长的网膜小结节的NGS，并观察到AGK-BRAF融合。在每种情况下，同时存在T790M“丢失”，并且组织中未发现其他耐药机制。如果需要购买仿制药版奥希替尼，可添加下方微信。
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