乐伐替尼7080用于肝癌的一线治疗

　　在过去的十年中，多激酶抑制剂索拉非尼已成为不可切除的肝细胞癌（HCC）的唯一全身治疗药物。最近，来自III期REFLECT试验的数据显示，就整体生存率（OS）而言，另一种多激酶抑制剂，即乐伐替尼7080，不逊于索拉非尼。相反，就OS而言，先前的随机III期临床试验为阴性，并且与一线治疗中的索拉非尼相比，测试的几种药物未能证明非劣效性（或优越性）。此外，REFLECT试验表明，与索拉非尼相比，乐伐替尼7080显着提高了无进展生存期，进展时间和客观缓解率。

　　乐伐替尼7080是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR 1-3），成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1-4），血小板衍生生长因子（PDGF）受体α，KIT和RET。内皮细胞和肿瘤细胞中VEGF和FGF途径的双重抑制导致同时抑制参与血管生成和肿瘤生长的因子的活性。

　　乐伐替尼7080在20例晚期HCC以及Child–Pugh A和B肝硬化患者中进行的一项I期试验确定，持续给予Child–Pugh A评分的患者最大耐受剂量为12 mg，Child–Pugh B评分的患者最大耐受剂量为8 mg在28天的周期中每天一次，并显示出初步的疗效和可控的毒性特征。Child-Pugh A评分的II期临床试验的推荐剂量为每天一次12 mg。

　　一项多中心，单臂II期研究纳入了46例不适合局部治疗的亚洲晚期HCC患者。患者在28天的周期中每天一次接受乐伐替尼7080的剂量为12 mg。根据改良的实体瘤反应评估标准（mRECIST），主要终点是进展时间（TTP）；次要端点是ORR，DCR和OS。TTP中位数为7.4个月（95％CI = 5.5-9.4）。ORR为37％（部分缓解17例），疾病稳定率为41％（19例），DCR为78％，中位OS为18.7个月（95％CI = 12.7-25.1）。

　　中位治疗时间为7.3个月。所有患者均报告至少一种AE，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）3.0版进行分级。常见的不良事件包括高血压（76％），掌-红斑感觉异常（65％），食欲下降（61％）和蛋白尿（61％）。10例患者（22％）终止了治疗，而34例患者（74％）由于AE而需要降低剂量。导致治疗中断的常见AE是蛋白尿（11％）。包括HCC和Child–Pugh A级患者在内的人群药代动力学（PK）分析根据体重确定最佳剂量：≥60 kg的患者每天一次12 mg，<60 kg的患者每天8 mg与HCC。

　　根据II期结果，在多中心，随机（1：1比率），开放标签，非劣效性REFLECT III期试验中，将乐伐替尼7080与索拉非尼作为不可切除HCC的一线治疗药物进行了比较。REFLECT试验招募了未经系统治疗的HCC患者，其巴塞罗那临床肝癌为B或C期，肝功能保持（Child–Pugh A级），并且表现良好（PS）。根据mRECIST，患者必须在组织学/细胞学或临床上确诊为HCC和至少一个可测量的病变。

　　根据mRECIST和RECIST 1.1版进行事后探索性肿瘤评估由蒙面的独立审核委员会执行。使用NCI-CTCAE 4.0版对治疗紧急事件AE（TEAE）进行分级。患者每天口服一次12毫克（体重≥60千克）或8毫克（体重<60千克）的乐伐替尼7080，或口服索拉非尼，每天两次，剂量为400毫克，连续28天。允许与乐伐替尼7080相关的AE中断剂量/减少剂量（每天减少8到4 mg，或者每隔一天减少4 mg）。根据每个国家的处方信息，对索拉非尼进行剂量调整。微信扫描下方二维码了解更多：