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奥希替尼(AZD9291)是抑制突变型EGFR的第三代TKI之一

时间:2020-12-15 12:01 来源:康安途 作者:康安途医疗旅游

  奥希替尼(AZD9291)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可使患有T790M突变型非小细胞肺癌的患者受益,而这些患者无法使用第一代EGFR TKI治疗。获得对奥希替尼的抗性是不可避免的,需要探索机制。我们报道了厄洛替尼失败和化疗后,在奥希替尼上治疗EGFR exon19缺失的晚期肺腺癌女性。在对奥希替尼进行肝转移治疗6个月后,疾病再次恶化。肝病变的再次活检显示组织病理学转变为小细胞肺癌,其具有EGFR exon19缺失。因此,小细胞癌转化是对奥希替尼的潜在耐药机制之一,小细胞癌的治疗方案可能是治疗选择之一。

AZD9291

  表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中起着非常重要的作用。然而,获得性抗性可能不可避免地开发和T790M突变占的电阻的情况下在第一代的TKI治疗[约60%。第三代TKI如奥希替尼对T790M突变的NSCLC有效,总应答率(ORR)约为60%,但获得性耐药发生在约10个月内。需要探索对第三代TKI产生抗性的机制。在这里,我们报告了奥希替尼治疗后作为抗药性机制的小细胞肺癌(SCLC)转化病例。

  一名52岁的非吸烟女性于2014年5月通过计算机断层扫描(CT)扫描首次在右肺上叶发现2 cm肿块。然后,她接受了右上叶切除术并进行了局部淋巴结清扫术。病理诊断为第2组(9/9),第4组(4/4),第7组(7/7),第9组(0/1)和第10组(6/6)有多个转移淋巴结的腺癌。 通过扩增难治性突变系统(ARMS)检测到EGFR exon19缺失。患者被诊断为右上叶腺癌,分期T2N2M0(IIIA)。她接受了吉西他滨联合顺铂的辅助化疗。然而,在完成两个疗程的化疗后,双侧肺中发现了多个微结节。然后,她从2014年9月开始接受厄洛替尼治疗,并在一个月内获得了部分缓解。厄洛替尼治疗11个月后,每两个月进行定期CT检查,并于2015年8月发现新的双侧肺部病变。由于再活检的困难,收集血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)进行ARM的EGFR突变检测。但是,未检测到外显子19缺失或T790M突变。该患者接受了培美曲塞加奈达铂的化疗。但是疾病在两个周期后发展。然后给予多西紫杉醇加贝伐单抗,但疾病再次恶化。与此同时,她有咳嗽和呼吸急促的症状。然后在化疗失败后于2015年12月在AZD9291上服药。患者的症状在一个月内显着改善,CT扫描显示疾病明显改善。她继续接受AZD9291的治疗,直到在2016年5月出现多处肝脏病变,而肺部病变仍稳定。进行肝活检,组织学分析显示为小细胞肺癌。免疫组织化学染色证实突触素强阳性。ARMs分析显示EGFR exon19缺失,没有T790M突变。由于没有足够的组织用于下一代测序测定(NGS)测试,因此对外围ctDNA进行了测试,并检测到EGFR exon19缺失,P53 exon6 V203L-pTEN exon4 NC82和PIK3CA exon10 E545Q的突变。患者的神经特异性烯醇化酶(NSE)水平为113.8 ng / ml,2015年12月在治疗AZD9291之前为13 ng / ml。然后,患者除了使用AZD9291外,还接受依托泊苷和卡铂治疗。一轮化疗后,她的NSE水平从113.8 ng / ml降至28 ng / ml,然后在第二轮化疗后降至10 ng / ml。在两个化疗周期后的CT检查显示肝脏病变较小,但未达到部分缓解。现在,患者正在接受进一步治疗并进行随访。

  奥希替尼是能够抑制突变型EGFR的第三代TKI之一,尤其是在获得对具有T790M突变的第一代TKI的抗性之后。需要确定获得的对AZD9291的抗性机制。EGFR突变C797S被报告为的机制之一。Tress等人对15例接受AZD9291治疗的T790M突变呈阳性的受试者的无细胞血浆DNA样本进行了液滴数字PCR,其中6例在发生耐药时获得了C797S突变。以前很少报道过SCLC转化导致获得的对AZD9291的抗性。随着越来越多的患者接受AZD9291治疗,SCLC转化也成为了对AZD9291的耐药机制。在Kim等人在2015年阐明获得性抗AZD9291的机制的文章中,发现一名患者发生了SCLC转化。2016年在AZD9291治疗期间还报告了另外两例小细胞癌转化病例。在这里,我们还报告了AZD9291治疗6个月后SCLC转化的病例。

  从NSCLC小细胞癌转化报道在第一代的TKI耐药病例和被接受为的获得性抗性机制之一。Sequist等人报道对第一代TKIs治疗的耐药性中SCLC转化率为11%,尽管其他报道并不那么高。神经元特异性肿瘤标志物升高可能表明转型在某些情况下。但是,很少报道有SCLC转化导致获得的对第三代TKI的抗性。在我们的案例中,患者的肝脏肿块在AZD9291治疗6个月后出现。而且她的NSE水平是AZD9291之前的正常治疗水平,当出现肝脏肿块时,其NSE水平远高于正常的AZD9291之后。SCLC方案化疗后,NSE水平也显着下降。

  总而言之,我们推断小细胞癌转化是本例对奥希替尼(AZD9291)的耐药机制。我们强调了再次活检的重要性。组织病理学和分子检测都有意义,因为它可以为患者的精确治疗提供更多证据。微信扫描下方二维码了解更多:

奥希替尼


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(责任编辑:康安途医疗旅游)

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