酮康唑对乐伐替尼/乐卫玛在健康受试者体内药代动力学的影响

　　背景：　　

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前正在实体瘤临床研究中。体外实验表明，乐伐替尼的代谢可能受到CYP3A4和p糖蛋白抑制剂酮康唑的调控。　

　　方法：　

　　在第一阶段，单中心，随机，开放标签，两期，交叉研究，健康成年人(18-55岁；N=18)随机分为两组(酮康唑→安慰剂或酮康唑→安慰剂)。酮康唑(400mg)或安慰剂口服，每日1次，连续18天；每个治疗期第5天口服乐伐替尼5mg剂量。采血14天，采用高效液相色谱/串联质谱法测定乐伐替尼血浆浓度。　

　　结果：　　

　　乐伐替尼全身暴露与酮康唑联用略有增加(15-19%)。尽管血浆浓度-时间曲线(AUC)下面积的90%置信区间(CI)在预先设定的生物等效性区间80-125%范围内，Cmax略高于125%CI界限(134%)。tmax、tlag或t½未观察到变化。13名受试者(72%)经历了治疗诱发的不良事件(11名轻度，2名中度)，最常见的是头痛(22%)和腹泻(17%)。　　

　　结论：　　

　　酮康唑对乐伐替尼的暴露略有增加；然而，这种变化的幅度相对较小，可能没有临床意义。　　

　　异常酪氨酸激酶介导的多条通路的信号转导对细胞凋亡、细胞增殖、细胞代谢和血管生成的调控至关重要，在几种实体肿瘤类型的肿瘤发生和进展中已被涉及。这些途径包括血管内皮生长因子受体(VEGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)和血小板源性生长因子受体(PDGFRs)介导的途径。这些途径的几种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)目前可用或正在开发用于多种恶性肿瘤的治疗。1药物相互作用研究表明，许多TKIs主要由细胞色素P4503A4(CYP3A4)代谢，导致强CYP3A4诱导剂或抑制剂同时使用时药物暴露发生显著变化。　　

　　乐伐替尼是一种口服活性的多靶点TKI，可阻断vegfr1、2、3，fgfr1、2、3、4，PDGFR-α，RET和kit。在I期和II期研究中，乐伐替尼在最大耐受剂量为25mg/d的情况下，表现出了抗肿瘤活性和可控毒性　　

　　乐伐替尼的药代动力学(PK)已在人单次和多次口服给药后进行研究。单次剂量后，乐伐替尼被快速吸收，观察到的最大浓度时间(tmax)通常发生在1-4小时之间。12口服清除率在0.8mg至32mg剂量范围4.2L/h至7.1L/h时相似。肾脏清除率对口腔清除率(约1-2%)的贡献很小。最终指数半衰期(t1/2，z)约为28小时。这些剂量分布的最终体积范围为50.5L至163L。多次给药后，暴露(血药浓度-时间曲线下的面积[AUC])和最大血药浓度(Cmax)随剂量成比例增加。乐伐替尼的一项I期剂量递增研究确定，在临床相关剂量(12-32mg剂量范围)的稳定状态下，存在最小的积累(平均积累比0.96-1.28，Eisai存档数据)。　　

　　体外和体内研究表明，乐伐替尼通过肝和肾被清除，主要通过胆汁排泄。一项乐伐替尼人体质量平衡的放射性标记研究发现，约64%的放射性剂量在粪便中被回收，约25%在尿液中被回收。完整的乐伐替尼，无论是在尿液或粪便中发现的，仅占给药剂量的2%。在人肝微粒体中，乐伐替尼的去甲基代谢物(M2)被确定为主要代谢物。虽然体外数据表明乐伐替尼（乐卫玛）是p糖蛋白的底物，但最近的研究结果表明，乐伐替尼与利福平共给药后，乐伐替尼暴露没有发生临床重要的改变。在一项使用人肝微粒体和人重组CYPs进行的乐伐替尼浓度范围为0.1-10gy/mL的体外研究中，CYP3A4是参与CYP介导的乐伐替尼代谢的主要CYP亚型(>80%)。　

　　广谱抗真菌药物酮康唑是CYP3A4的强效特异性抑制剂和p糖蛋白抑制剂。在治疗剂量下，酮康唑已被证明可以显著改变CYP3A4底物的血浆浓度。假设CYP3A4介导的代谢占乐伐替尼总清除的80%，酮康唑抑制CYP3A4可导致乐伐替尼19CYP3A4介导的代谢减少≥90%，乐伐替尼半衰期(t½)增加≥3倍。酮康唑通常用于评估涉及CYP3A4抑制机制的药物相互作用，包括TKIs，直到2013年10月16日，美国食品和药物管理局(FDA)建议使用替代CYP3A抑制剂，因为使用酮康唑有严重副作用的风险。这项研究是在FDA咨询之前设计和实施的。详情请扫码咨询：