乐伐替尼(乐卫玛)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可改善甲状腺癌患者的中位无进展生存期(PFS)。但是,实际上,所有患者最终都会进展,这表明需要更好地了解耐药机制。在这里,我们检查了暴露于乐伐替尼的间变性甲状腺癌细胞(8505C)的分子谱,发现长期暴露于乐伐替尼会引起表型改变。
与向间充质形态变化一致,还观察到了促生存信号的激活,核输出蛋白出口蛋白1(XPO1)和Rho GTPase效应物p21激活激酶(PAK)的激活。RNA-seq分析表明,长期的乐伐替尼治疗会导致许多细胞途径和某些癌基因(例如CEACAM)的改变(癌胚抗原相关细胞粘附分子)和NUPR1(核蛋白1)也被上调。此外,我们评估了存在或不存在乐伐替尼时XPO1和PAK4抑制的影响。XPO1和PAK4的靶向抑制作用可能会使8505C细胞对乐伐替尼敏感。XPO1和PAK4抑制剂与乐伐替尼联合使用时,在8505C皮下异种移植物中均显示出优异的抗肿瘤活性。这些研究提出了新的药物组合以补充乐伐替尼,用于治疗变性甲状腺癌。此类组合可能会降低甲状腺癌患者对乐伐替尼耐药的机会。
乐伐替尼是VEGFR-1,-2和-3,FGFR-1,-2,-3和-4,PDGFRα,RET和KIT的口服多靶点TKI 。乐伐替尼被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在一项III期研究中,与安慰剂组(3.6个月;p<0.001)相比,乐伐替尼组患者的中位PFS(18.3个月)有所改善。乐伐替尼组有4例CR和165 PR,有效率64.8%,而安慰剂组为1.5%(p<0.001)。尽管乐伐替尼延长了中位无进展生存期,但两组均未达到中位总生存期,且副作用很常见。而且,几乎所有患者最终都会在TKI上进展。
这些观察结果表明:(a)我们对RTKI在甲状腺癌中的影响缺乏了解,因为:(b)对乐伐替尼或相关RTKIs的潜在耐药机制知之甚少。在本报告中,我们通过建立在长期乐伐替尼培养条件下生长的乐伐替尼抗性间变性甲状腺癌细胞系来评估其耐药机制。此外,我们表明靶向抑制XPO1和PAK4可以使间变性甲状腺癌细胞对乐伐替尼敏感。
在本文中,我们表明长期在乐伐替尼中培养甲状腺癌细胞株8505C会导致明显的基因组和表型变化,这表明向间充质细胞形态的转变。我们在抗性细胞中的RNA-Seq分析确定了可以使用在体外和体内均显示活性的新型组合靶向的可行途径。
尽管大多数甲状腺癌患者的治疗效果都很好,但约有10%的患者对手术,放射性碘和甲状腺激素抑制无反应。在这种难治性患者中,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)正在成为重要的游戏改变者,并显示出疗效和效力。乐伐替尼是一种TKI药物,对顽固性甲状腺癌具有活性。在日本进行的乐伐替尼的II期研究表明,放射性难治性DTC患者的中位OS在31.8个月(95%CI:31.8-NR),12.1个月(95%CI:3.8-NR)和MTC和10.6患者ATC患者接受治疗后的9个月(95%CI:3.8-19.8)。尽管取得了成功,但仍有一部分患者对乐伐替尼无效,并且没有其他疗法。
此外,尽管乐伐替尼可以延迟甲状腺癌的进展,但接受该药物的患者出现的AE包括高血压(占患者68%),腹泻(占59%),乏力或乏力(59%),食欲下降(占50%),体重减轻(46%)和恶心(41%)。因此,必须了解对乐伐替尼耐药的潜在机制,并设计毒性较小的联合策略来治疗难治性甲状腺癌。
在本文中,我们表明长期在乐伐替尼中培养甲状腺癌细胞株8505C会导致明显的基因组和表型变化,这表明向间充质细胞形态的转变。我们在抗性细胞中的RNA-Seq分析确定了可以使用在体外和体内均显示活性的新型组合靶向的可行途径。
总之,我们的研究提出了两个新的靶点XPO1和PAK4,作为克服难治性间变性甲状腺癌对乐伐替尼耐药的可行治疗途径。微信扫描下方二维码了解更多:
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