乐伐替尼/仑伐替尼的代谢可能涉及多种途径

　　乐伐替尼遵循政府的PK概要一个5毫克剂量的研究是在健康的志愿者通常与以前的观测一致，达峰时间中位数为2小时(范围:1-4小时)，意思是t½(范围:11-57小时)是27.6小时，平均Cmax144.5ng/mL，AUC0-•h∞是1409ng/mL。虽然早期的体外研究表明乐伐替尼的氧化代谢主要是通过CYP3A4介导的，但氧化代谢似乎不是乐伐替尼清除的主要途径，因为本研究和利福平15的口腔清除变化很小。乐伐替尼的代谢可能涉及多种途径。　　

　　在本研究中，与安慰剂相比，酮康唑与乐伐替尼合用使乐伐替尼Cmax增加19%，AUC0-t和AUC0-∞均增加15%。这些增长低于在类似的I期研究中观察到的其他TKIs的增长。例如，酮康唑联合给药使伊马替尼Cmax提高了26%，AUC提高了40%，和尼洛替尼Cmax提高了84%，AUC提高了200%以上。2乐伐替尼与酮康唑暴露的轻微增加可能与首次(肠道和/或肝脏)代谢的减少有关，因为没有观察到t½的变化。　

　　该研究的安全性数据表明，单剂量乐伐替尼(5mg)单独给药或与酮康唑合用时具有可接受的安全性。与给药组合相关的临床安全性或实验室改变均无显著意义。轻度或中度头痛和胃肠道毒性是最常见的症状。在乐伐替尼对晚期实体肿瘤患者及其他VEGFR抑制剂的研究中报道了高血压，但未观察到高血压。　　

　　综上所述，本研究结果表明，健康志愿者单剂量乐伐替尼与酮康唑合用时暴露增加15-19%。根据乐伐替尼全身暴露的最小变化，CYP3A4(和其他CYP)介导的代谢似乎对乐伐替尼在人体的整体代谢/总清除没有主要作用。基于这些结果，乐伐替尼与CYP3A4抑制剂联合使用似乎不太可能导致乐伐替尼暴露的临床重要改变。　　

　　研究设计：　　

　　这是一项单中心、随机、开放标签、2期、交叉研究，在美国西弗吉尼亚州塔科马查尔斯河临床服务西北公司进行。这项研究是按照国际协调会议的指引进行，并符合当地及国家的规例。在任何受试者入组之前，方案和知情同意书均得到适当组成的机构审查委员会(加州圣克莱门特阿尔法独立审查委员会)的批准。所有受试者均提供书面知情同意。　　

　　纳入体重指数≥18-30kg/m2、年龄18-55岁、健康、不吸烟、男性或女性(未怀孕或哺乳期)受试者。有生育潜力的女性和有生育潜力的女性伴侣的男性同意在服用最后一剂研究药物后至少30天内使用医学上可接受的避孕方法。排除有明显临床系统性疾病或异常，或已知有可能影响乐伐替尼PK的胃肠手术史的受试者。额外的排除标准包括临床重大疾病的8周内乐伐替尼政府在4周内或感染，临床上重要的心电图(ECG)异常，药物或食物过敏史或当前的季节性过敏，在4周内使用处方药或非处方药在2周内，药物或酒精滥用的历史，人类免疫缺陷病毒阳性试验或甲型肝炎，B或C，最近体重变化>10%或参与大运动量，或血红蛋白水平<12.0克/分升。人已经CYP3A4抑制剂/2周内诱导物(如酒精、柚子、葡萄柚汁，grapefruit-containing饮料，苹果或橘子汁，蔬菜从芥菜家庭(甘蓝、花椰菜、豆瓣菜，羽衣甘蓝，大头菜，球芽甘蓝，芥末)，和炭烧肉)的研究药物管理局被排除在参与。　　

　　治疗：　　

　　受试者被随机分配到两个治疗序列中的一个，治疗之间14天洗脱期，乐伐替尼治疗之间33天洗脱期。除每期第5天外，酮康唑(400mg胶囊配方)或安慰剂每天口服一次，早餐前1小时，连续18天。每个治疗周期第5天单次口服乐伐替尼(1×4-mg+1×1-mg胶囊配方)与400mg酮康唑合用。受试者禁食10小时后服用乐伐替尼和酮康唑(或安慰剂)，禁食4小时后不准进食，并要求保持直立姿势。选择乐伐替尼5mg剂量是为了在与酮康唑发生显著相互作用时提供足够的安全裕度。所有药物均与8盎司(240毫升)水一起服用。　　

　　血液采样：　　

　　在给药前和给药后0.5、1、2、3、4、8、12、16、24、48、72、96、120、144、168、240、288和336小时收集乐伐替尼分析用肝素化试管中的连续血液样本。　　

　　生物分析方法：　　

　　用于测定乐伐替尼（乐卫玛）血浆浓度的血液样本采集于肝素试管中，血浆样本保存在≤20°C，然后由上海无锡药明康德有限公司使用验证方法进行分析。对于每一个样本，100μL等离子体体积是由固相萃取使用水域MCX(10毫克，30μm)墨盒在96孔板格式模拟内部标准，其次是分析物的分离使用高效液相色谱法(HPLC)C18柱。以0.5%甲酸水溶液和0.5%甲酸乙腈/甲醇水溶液(25:75，v/v)为流动相进行梯度流动。采用常压化学电离(APCI)多反应监测(MRM)正离子模式，串联质谱检测洗脱化合物。乐伐替尼的质量跃迁从427.10→370.10；模拟内部标准从431.10→372.10。总的运行时间是3.7分钟。乐伐替尼在血浆中的线性范围为0.250~250ng/mL。日间和日间测量的准确度和精密度分别在86.0~115.2%和0.7~8.8%之间。酮康唑干扰检查对乐伐替尼的含量无影响。详情请扫码咨询：