乐伐替尼/仑伐替尼对PD1治疗失败患者的疗效

　　程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/ PD-配体1（PD-L1）的阻断正在成为肝细胞癌的新型治疗选择。在这项工作中，我们评估了PD-1 / PD-L1阻断失败后乐伐替尼（仑伐替尼）的疗效和安全性。自从开始接受乐伐替尼治疗以来，中位无进展生存期为10个月（95％置信区间（CI）：8.3-11.8），中位总生存期为15.8个月（95％CI：8.5-23.2）。客观缓解率为55.6％，疾病控制率为86.1％。一线治疗疗法的所有疗效均优于单独使用仑伐替尼治疗的疗效。没有观察到特别的安全隐患。据推测，在PD-1 / PD-L1阻断失败后，乐伐替尼可以提供协同作用，因为抗PD-1抗体可以与CD8 + T细胞结合超过几个月。在PD-1 / PD-L1阻断失败后立即给予不可切除的HCC患者，乐伐替尼表现出相当高的抗肿瘤活性和良好的生存获益，并具有可接受的毒性。

　　尽管程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/ PD-配体1（PD-L1）阻滞在部分肝细胞癌（HCC）患者中有效，但其治疗反应仍不令人满意。另外，尚不清楚乐伐替尼对显示出肿瘤进展对PD-1 / PD-L1阻滞的患者的潜在影响。在这项工作中，我们评估了PD-1 / PD-L1检查点封锁后使用乐伐替尼的安全性和有效性。

　　回顾性分析36例患者在PD-1 / PD-L1阻断失败后给予乐伐替尼的疗效和安全性。使用修改后的《实体瘤反应评估标准》每4-8周评估一次肿瘤生长。接受起始剂量为8（四分位间距（IQR），77.5–100.0）和12（IQR，64.4–100）起始剂量的患者，乐伐替尼的平均相对剂量强度分别为87.6％和77.8％。自乐伐替尼治疗开始以来，中位无进展生存期为10个月（95％置信区间（CI）：8.3–11.8），中位总生存期为15.8个月（95％CI：8.5–23.2）。客观缓解率为55.6％，疾病控制率为86.1％。没有观察到特别的安全隐患。

　　在PD-1 / PD-L1阻断失败后立即进行治疗的进行性和不可切除的HCC患者，乐伐替尼表现出可观的抗肿瘤作用，并且具有可接受的安全性。没有观察到特别的安全隐患。在PD-1 / PD-L1阻断失败后立即进行治疗的进行性和不可切除的HCC患者，乐伐替尼表现出可观的抗肿瘤作用，并且具有可接受的安全性。没有观察到特别的安全隐患。在PD-1 / PD-L1阻断失败后立即进行治疗的进行性和不可切除的HCC患者，乐伐替尼表现出可观的抗肿瘤作用，并且具有可接受的安全性。

　　我们机构共有170例患者接受了乐伐替尼。在2016年3月至2019年9月之间，本研究纳入了36名在接受抗PD-1 / PD-L1治疗失败后立即接受乐伐替尼作为下一线治疗的患者。在这36例患者中，有14例在ICI治疗之前接受了全身治疗。患者的中位年龄为70岁（范围为60.8-76.8），大多数患者为男性（31.86％），男女之比为6：1。在该队列中，55.6％（20/36）的患者乙肝表面抗原（HBsAg）和丙型肝炎抗体（HCVAb）阴性，27.8％（10/36）的HCVAb阳性，16.7％（6/36） ）的HBsAg阳性。所有患者均患有Child-Pugh A级肝硬化。所有患者的肿瘤均较大和/或多结节，其中25％（9/36）患者为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）B期和75％（27/36）的患者为BCLC期C。在13.9％和72.2％的患者中分别观察到血管浸润和肝外扩散。α-甲胎蛋白（AFP）的中位数水平为76.5（四分位间距（IQR），5.25-1115.4.53.5 ng / mL），其中44.4％的AFP高于400 ng / mL。des-γ-羧基凝血酶原（DCP）的中值为1303.5（IQR，43.25–7394.3）毫升任意单位/毫升（mAU / mL），其中63.9％的患者DCP高于100 mAU / mL。先前的PD-1 / PD-L1检查点封锁的持续时间为1.7到8.8（中位数为3.7）个月。

　　在研究期末（2020年2月29日），中位随访时间为5.5（1.1-20个月）个月。在观察期内，有11例患者因肝癌进展而死亡。ICI治疗终止与乐伐替尼治疗开始之间的平均持续时间为3.65（IQR，0.50–4.46）个月，中位治疗期为4.6（IQR，2.2–10.0）个月。起始剂量分别为8 mg和12 mg的乐伐替尼的平均相对剂量强度分别为87.6％（IQR，77.5–100.0％）和77.8％（IQR，64.4–100.0％）。乐伐替尼首次降低剂量的中位时间为6.3（IQR，2.4-26.0）周。15名患者由于疾病进展（n= 10，27.8％）或与治疗有关的不良事件（AEs）（n= 5，13.9％）。36例有反应的患者中有14例（39％）在进行中。

　　结论：乐伐替尼给予无法切除的HCC，对PD-1 / PD-L1检查点封锁无反应的患者，表现出可观的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。但是，由于此处分析的病例数有限，因此有必要对较大的队列进行其他调查。微信扫描下方二维码了解更多：