如何增强乐卫玛/仑伐替尼的抗肝癌作用

　　在中国，有超过7,000万肝病患者患有由乙肝病毒感染引起的各种慢性肝病。不幸的是，这些患者中有很大一部分最终发展为肝细胞癌（HCC）。肝癌严重危害人类的寿命，并构成了对公共医疗体系的巨大挑战。此外，大多数患有HCC的患者最初被诊断为晚期，只有极少数的患者适合接受根治性治疗，例如手术切除。仑伐替尼（乐卫玛）是一种新批准的分子靶向药物，可用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。但是，与这种治疗相关的高成本给患者和整个公共卫生系统带来了巨大的经济负担。因此，迫切需要开发增强仑伐替尼的抗肿瘤作用的新策略。

　　白屈菜碱是从白屈菜中提取的天然产物。之前，白屈菜碱被广泛地用于麻醉剂的目的。最近，白屈菜碱也已经显示出具有抗肿瘤活性，并认为作为辅助药物，以增强抗肿瘤剂的敏感性。在本研究中，检查了盐酸屈利酮在HCC细胞中的抗肿瘤作用。

　　在本研究中，我们发现用螯合碱治疗可增强仑伐替尼对HCC细胞的凋亡作用以及裸鼠中HCC肿瘤的体内生长。从机理上讲，螯合胺处理可增加上皮指示物E-钙黏着蛋白的表达，而降低间充质指示物N-钙黏着蛋白和波形蛋白的表达。这些发现表明，螯合物可限制HCC细胞的蛋白质印迹检测上皮间质转化（EMT）。

　　目前，尚无准确的方法来预测接受分子靶向治疗的晚期肝癌患者的预后。以前，索拉非尼是唯一针对HCC的分子靶向疗法。随着转化研究的进展，新的分子靶向药物（例如regorafenib）正逐渐在临床上应用。仑伐替尼是最近批准的药物。不幸的是，在HCC患者中，需要大剂量的每种药物才能实现有限的肿瘤消退。因此，有必要对分子靶向药物耐药性的详细机制进行研究，并提出减少其有效剂量的有前途的策略。

　　在本研究中，我们发现用氯利多宁治疗可增强仑伐替尼对HCC细胞的抗肿瘤作用。还检查了非肿瘤L-02细胞中chelidonine或仑伐替尼的作用。另外，还在具有正常免疫系统的小鼠中检查了该药物的作用。人肿瘤不能在免疫正常的小鼠中形成肿瘤组织。因此，使用小鼠HCC细胞在免疫的正常小鼠中建立了肿瘤组织。结果表明，仑伐替尼抑制H22细胞形成皮下肿瘤。然而，其抗肿瘤活性比在人HCC细胞中观察到的弱。螯胺碱增强了仑伐替尼抑制H22细胞形成皮下肿瘤的能力。这可能归因于各种仑伐替尼靶标的相似性。

　　EMT是与HCC患者预后差有关的重要细胞过程，并介导转移。在此过程中，细胞粘附相关蛋白被下调，而间充质相关蛋白被上调。这些作用导致细胞极性的丧失和对抗肿瘤药物的不敏感性。已经表明，EMT是助长抗性的发展索拉非尼的关键因素。因此，破坏EMT过程是增强HCC细胞对分子靶向药物敏感性的有前途的策略。在当前的研究中，我们观察到，用蛋黄素治疗可通过调节其关键调节剂来限制EMT。此外，白屈菜碱通过以下机理起到抗肿瘤剂的作用：（1）减少端粒长度；（2）抑制肿瘤坏死因子-α/核因子-κB通路；（3）诱导有丝分裂滑移和凋亡样死亡；（4）抑制整联蛋白连接的激酶/ PINCH /α-parvin复合物的形成。本研究的发现扩展了我们关于白屈菜碱的知识，并为研究和开发针对HCC的新型治疗策略提供了有用的数据。

　　此外，从天然产物中获得的次生代谢产物的生物学多样性为我们提供了新的药物作用剂，以及化学合成和结构修饰的新选择。螯胺碱可通过多种机制作为抗肿瘤药：（1）诱导caspase依赖性或caspase依赖性细胞死亡；（2）调节端粒长度；（3）抑制NF-κB途径；（4）诱导人癌细胞的有丝分裂滑移和凋亡样死亡。在这项研究中，我们观察到了螯胺碱在晚期肝癌治疗中的潜在应用。我们建立了两种体内HCC生长模型以检查螯合碱的体内活性，即皮下肿瘤模型和肝内肿瘤模型。MHCC97-H细胞被注射到裸鼠的肝脏中以形成肝内肿瘤组织，从而模仿HCC细胞在肝内的生长。该模型是进行HCC相关研究和评估抗HCC治疗的准确工具。

　　结论：白屈菜碱抑制EMT的过程并增强乐伐替尼对HCC细胞的抗肿瘤作用。微信扫描下方二维码了解更多：