伊马替尼Imatinib在体外抑制细胞生长的效果如何

　　这项研究的主要目标已经实现，并证明伊匹单抗和伊马替尼的组合是安全的且耐受性良好。由于没有遇到DLT，MTD是评估的最高剂量水平：每3周静脉注射3mg/kg的易普利姆玛和每天两次口服400mg甲磺酸伊马替尼。这些剂量的毒性通常为1或2级，并且可以通过支持性治疗轻松控制。观察到的3级毒性包括恶心、皮疹、血细胞减少和疲劳。这些毒性在伊马替尼中很常见，但也可能是免疫相关的AE。这些更高级别的毒性通常是自限性的，并不比在ipilimumab单药治疗试验中看到的更严重。考虑到对基于易普利姆玛的组合的毒性增强的担忧，这是一个重要的发现。在这项研究中，联合用药的毒性似乎并不比单一疗法中的任何一种药物更严重。在未来的研究中，将免疫/炎症反应的相关研究与不良事件的发生率相结合可能有助于更好地阐明所观察到的毒性的潜在机制。　　

　　在一名患有GIST的患者和一名患有黑色素瘤的患者中观察到该组合的反应。有趣的是，患有GIST的应答者在KIT中没有可识别的突变，而黑色素瘤患者在外显子11中有突变。表达GIST的野生型c-KIT和KIT突变的黑色素瘤代表了各自疾病的少数亚组。治疗选择有限，强调需要新的治疗发展。由于反应数量如此有限，在没有进一步调查的情况下，不应就该组合在这些肿瘤亚型中的疗效得出广泛的结论。　　

　　患有胃GIST的患者在试验入组后1年内接受了伊马替尼治疗，但由于疾病进展并在肺部发生多灶性转移而被停药。在试验期间，她的转移性疾病负担显着减少，疾病稳定减少至基线的约40%。无法区分收益是来自单一代理还是组合。在肿瘤负荷迅速减少，更通常与靶向药物观察到比免疫治疗或化学疗法，包括与伊马替尼。然而，鉴于她最近在服用伊马替尼期间出现疾病进展，她的反应似乎不太可能来自重新试验单一药物。使用易普利姆玛观察到的假性进展现象是指在治疗初始进展后出现延迟反应的临床观察。她的疾病控制模式也与检查点封锁中可以看到的延迟反应不一致。总之，与检查点阻断相比，患者的肿瘤缩小模式更符合对靶向药物的反应。　　

　　在缺乏BRAF突变的KIT突变的外阴黑色素瘤患者中观察到了另一种反应。外阴阴道黑色素瘤很少见，占所有黑色素瘤的不到1%，但占女性粘膜黑色素瘤的56%。在外阴黑色素瘤中，大约20%含有KIT突变，这一数字与其他非外阴黑色素瘤亚型中的比率一致。有限的益处被认为与在非选择性人群[伊马替尼治疗]，但一直靶向治疗中使用C-KIT的兴趣KIT-突变的黑色素瘤。几项试验报告了酪氨酸激酶抑制剂在KIT突变黑色素瘤中的作用不同程度的益处，包括伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼。值得注意的是，该患者在L576P的外显子11中存在点突变，这是黑色素瘤中最常见的KIT突变。具有L576P突变的人源黑色素瘤细胞系的临床前数据表明，由于受体亲和力较低，伊马替尼在体外抑制细胞生长的效果不如达沙替尼。然而，临床经验表明，达沙替尼在靶向该突变方面的效果可能不如伊马替尼。此外，该患者之前未接触过易普利姆玛，因此可以代表11%的对易普利姆玛单药治疗有反应的晚期黑色素瘤患者。　　

　　甲KIT阳性膨胀臂登记9名附加患者KIT-mutated的GIST患者，包括具有突变的外显子在和所有均为阴性PDGFRA突变。此外，该队列中没有患者在外显子9处发生突变，这可能是因为这些患者被优先考虑进行非伊马替尼试验。所有9名患者之前都曾接受过伊马替尼治疗，并且最近都在研究登记前未能接受非伊马替尼治疗。不幸的是，这些结果表明在伊马替尼治疗中加入伊匹单抗不太可能足以激活经过大量预处理的GIST患者的抗肿瘤免疫反应。最近发表的一项研究检查了易普利姆玛与达沙替尼的组合，报告了这种组合的有限疗效。然而，他们的相关数据表明IDO抑制可能与GIST中的抗肿瘤功效相关。未来的研究应侧重于肿瘤微环境的变化（如IDO表达）和全身治疗，并评估KIT抑制与其他检查点阻断剂的组合。　　

　　重要的是，尽管联合用药的副作用包括在单一疗法中观察到的每种药物的毒性，但这些似乎并未因联合用药而加剧，即使在更高剂量下也是如此。联合疗法的一个关键问题和潜在限制是累积甚至协同毒性可能导致不可接受的高AE发生率。根据我们的经验，与单一疗法中的任一种药物相比，这些药物的组合具有相似的毒性特征。虽然PBMC的免疫分析是有限的，但它产生了一些关于组合毒性的见解。我们观察到，与疾病稳定的患者相比，疾病进展的患者在治疗期间更可能出现ALC下降。进展患者ALC的降低可能代表未能产生改善的全身T细胞反应，而不是治疗的抑制作用。新出现的证据表明，高中性粒细胞与淋巴细胞的比率是手术切除的GIST患者的一个独立的负面预后因素。　　

　　虽然我们没有在我们的患者中观察到任何基于反应的显着差异，但这在概念上支持更高的淋巴细胞计数可能具有预测意义的发现。伊马替尼增强T细胞抗肿瘤活性的机制是通过减少肿瘤吲哚胺2,3-双加氧酶(Ido)酶的产生。在未来使用伊马替尼Imatinib进行的免疫学试验中，肿瘤组织Ido表达和治疗前后功能分析的结合将有助于深入了解其在临床环境中的相关性。有必要对接受类似联合疗法的患者的循环淋巴细胞进行进一步的结构和功能研究。详情请扫码咨询：