Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 是一种遗传性疾病，其特征是进行性骨骼肌无力。肌营养不良蛋白缺乏会在肌肉收缩期间引起肌膜的不稳定，从而导致肌肉坏死和肌肉被纤维脂肪组织替代。已经开发了几种疗法来对抗纤维化过程。我们报告了尼达尼布（nintedanib，一种酪氨酸激酶抑制剂）在DMD的mdx鼠模型中的作用。尼达尼布在体外减少人成纤维细胞的增殖和迁移，并降低纤维化基因的表达，如COL1A1、COL3A1、FN1、TGFB1和PDGFA。我们治疗了七个mdx小鼠 60 mg/kg/天尼达尼布持续 1 个月。电生理学研究表明，接受治疗的动物的运动动作电位幅度增加，运动单位电位形态改善。组织学研究表明骨骼肌中存在的纤维化区域显着减少。对治疗小鼠肌肉 mRNA 表达的分析表明Col1a1、Col3a1、Tgfb1和Pdgfa 减少。蛋白质印迹显示骨骼肌中胶原蛋白 I 的表达减少。总之，尼达尼布在治疗 1 个月后减少了肌营养不良症小鼠模型中的纤维化过程，表明其作为 DMD 患者的治疗药物的潜在用途。
Duchenne 肌营养不良症 (DMD) 是一种由肌营养不良蛋白基因突变引起的遗传性疾病。DMD 患者通常在 5-7 岁开始出现肌肉无力，并迅速进展。大多数患者在 14 岁时失去了行走能力。在 20 岁时，由于严重的肌肉无力，患者完全依赖照顾者或亲属。呼吸肌衰竭或心肌病是这些患者死亡的主要原因。
尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也针对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1 和 2、PDGF 受体 α 和 β 以及血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 。尼达尼布被批准用于治疗特发性肺纤维化 (IPF) 患者，在这种情况下，纤维化组织的扩张至关重要。尼达尼布的抗纤维化活性已被证实在从IPF患者原发性肺成纤维细胞和在从患者皮肤成纤维细胞与全身性硬化症。
在这项研究中，我们探讨了尼达尼布对从肌肉活检中获得的人成纤维细胞的影响，以及对DMD的mdx小鼠模型中肌肉纤维化和功能的影响。
在本研究中，我们表明尼达尼布在治疗 4 周后减少了 10 个月大的mdx小鼠的骨骼肌纤维化。纤维化组织的减少与电生理测试所证明的肌肉功能的改善有关。体外实验表明，尼达尼布降低成纤维细胞增殖和迁移，降低纤维化基因的表达，支持该药物的抗纤维化作用。
总之，尼达尼布减轻了mdx小鼠骨骼肌的纤维化并诱导了功能性肌肉改善。尼达尼布降低成纤维细胞增殖和趋化性以及促纤维化基因表达的降低可能解释了该药物的作用机制。在支持未来在 DMD 患者的临床试验中对尼达尼布进行测试之前，该概念验证研究中提供的数据应在更大规模的临床前研究中得到证实。然而，由于缺乏 nintendanib 年轻患者的经验，测试该药物的安全性、耐受性和有效性的临床试验无疑具有挑战性。微信扫描下方二维码了解更多：
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