曲美替尼(trametinib)在RAS突变髓系恶性肿瘤中的活性

　　RAS/RAF/MAPK 激活在髓系恶性肿瘤中很常见。曲美替尼（trametinib）是一种 MEK1/MEK2 抑制剂，在低纳摩尔浓度下对多种骨髓细胞系具有活性，在复发/难治性白血病患者中评估了安全性和临床活性。

　　方法：

　　这项 1/2 期研究招募了任何复发/难治性白血病（1 期）和复发/难治性急性髓系白血病 (AML) 或具有NRAS或KRAS突变的高危骨髓增生异常综合征 (MDS) 的患者；RAS野生型（或未知突变状态）AML、MDS或慢性粒单核细胞白血病（CMML）；或具有NRAS或KRAS突变的CMML（分别为第 2 阶段的队列 1、2 和 3）。trametinib以推荐的 2 期剂量 2 mg 每天一次给药。

　　结果：

　　常报告的治疗相关不良事件是腹泻、皮疹、恶心和丙氨酸转氨酶升高。队列 1、2 和 3 的总体反应率分别为 20%、3% 和 27%，表明RAS突变的髓系恶性肿瘤之间的优先活动。曲美替尼的重复周期耐受性良好，毒性可控制或可逆，与其他曲美替尼研究的结果相似。

　　结论：

　　曲美替尼针对RAS突变的骨髓恶性肿瘤的选择性单药活性验证了其治疗潜力。基于更好地理解突变和信号在髓系恶性肿瘤中的层次作用的组合策略可能会提高反应率和持续时间。

　　细胞外信号调节激酶 (ERK) 1/2 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的激活在急性髓性白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 中很常见。RAS基因的突变(25–40%) 是导致髓系恶性肿瘤中 MAPK 激活的常见遗传事件，在 AML 的某些亚组中（例如，具有倒置 16 细胞遗传学异常的 AML），总体频率参与 MAPK 途径的基因突变率约为 90%。在 CMML 中，RAS的频率突变约为 20%，通常与疾病的增殖变异有关。除了在突变RAS蛋白家族，其他致癌突变，其不是线性也涉及激活MAPK途径。最后，RAS 负调节因子的丧失，例如SPRY4（染色体 5q）和NF1（染色体 17），可导致小鼠模型中的髓系白血病表型。

　　RAS 的直接抑制一直具有挑战性，但丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 1 和 2 是 RAS/RAF/MEK/MAPK 通路中紧邻 ERK1/ERK2 MAP 激酶上游的潜在靶标。MEK 抑制剂的功效已在 AML 的临床前模型中得到证实。trametinib是一种选择性的、口服的、MEK1/MEK2 变构抑制剂，可在低纳摩尔浓度下抑制 ERK 磷酸化。美国食品和药物管理局批准曲美替尼作为单一药物或联合用药用于治疗具有BRAFV600E/V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

　　曲美替尼（trametinib）在低纳摩尔浓度下抑制骨髓细胞系的增殖，支持其在骨髓恶性肿瘤中的临床评估。我们报告了评估曲美替尼单药治疗复发或难治性白血病患者的安全性、药代动力学 (PK) 和临床活性的 1/2 期研究结果。

　　这是第一项将 MEK1/MEK2 抑制剂的临床反应与骨髓恶性肿瘤中的RAS突变联系起来的研究。复发/难治性环境中的单药曲美替尼活性强调了 MAPK 信号在RAS突变的骨髓恶性肿瘤中的相关性。尽管在 CMML 队列中观察到了最强的活动，但由于增长缓慢而导致该队列的提前关闭损害了对活动的更稳健评估。PK 评估表明曲美替尼的谷浓度高于临床前研究预测的有效生物浓度，在 RP2D 时始终如一地实现。这些结果与曲美替尼在转移性黑色素瘤中的活性一致，其中大部分活性见于具有BRAF突变的患者亚组。

　　通过适当的剂量调整和对症治疗，AE 是可控的。腹泻频繁发生，但很少需要因腹泻而中断或停药。虽然 LVEF 降低令人担忧，但只有 6% 的患者经历了 3 级或 4 级事件。眼部毒性有限，未报告 RVO 或 CSR 事件。在半数与治疗相关的肝酶显着升高的患者中，曲美替尼也成功恢复。

　　总之，曲美替尼（trametinib）在RAS突变的髓系恶性肿瘤患者中显示出单药活性。基于对髓系恶性肿瘤突变事件分级重要性的更好理解以及在一线治疗中的使用，治疗组合可能会扩展和扩大曲美替尼在髓系恶性肿瘤中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：