帕博西尼palbociclib的肿瘤浓度

　　尽管对手术样本的分析表明palbociclib的肿瘤浓度被认为是生物学上有效的，但Ki-67并未持续降低RB1蛋白表达或降低细胞增殖。Palbociclib在这个经过大量预处理的复发性胶质母细胞瘤患者群体中似乎也没有单药疗效。很大一部分患者（77%）在palbociclib之前接受了贝伐珠单抗治疗，中位停药时间为10周（范围5-69周）。

　　作为厄洛替尼、贝伐单抗和替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤的2期试验的一部分，12名患者(54%)预先接受了贝伐单抗治疗。手术组1的六名患者中有四名(67%)先前接受过贝伐单抗治疗。现在已知贝伐单抗在新诊断的情况下不会提高总生存率，其数据在试验受孕时未知。贝伐单抗的洗脱和手术并发症也可能影响了本研究的结果。该研究因无效而提前终止，95%（19名中的18名）可评估患者在6个月内进展，因此未能达到其PFS6≥30%的主要疗效目标。　　

　　虽然我们的研究没有证明palbociclib单药治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效，但CDK4/6通路可能仍然是一个合理的治疗靶点。CDK4/6的激活在胶质母细胞瘤中非常常见。虽然只有5名患者在治疗前后具有匹配的肿瘤组织，但2名治疗后RB1蛋白表达的降低可能表明RB1调节的异质性。尽管RB熟练程度被认为是CDK4/6反应性的主要决定因素，但CDK4/5扩增和CDKN2A纯合缺失也可能影响反应性。我们没有进行测序来确认野生型RB1，也没有明确描述通路改变，例如CDKN2A/B或C中的缺失，或CDK4或CDK6的扩增，这可能提供了对反应的进一步了解。　　

　　Abemaciclib是一种相关药物，正在对首例复发性贝伐单抗初治患者和其他神经胶质瘤进行研究。另一种CDK4/6抑制剂ribociclib也在高级别神经胶质瘤、脑膜瘤和小儿神经胶质瘤中进行研究。包括给予palbociclib在内的联合疗法治疗，例如被批准用于雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌，也可能对临床评估感兴趣。　　

　　我们小组的临床前工作，在胶质母细胞瘤细胞系和异种移植物中联合palbociclib与辐射，证明抑制DNA双链断裂修复并增加细胞凋亡。Palbociclib治疗延长了由肿瘤细胞照射引起的未修复DNA双链断裂的时间，表明palbociclib与放射联合使用可能发挥作用。与其他CDK4/6抑制剂（如abemaciclib）的临床前工作也发现肿瘤细胞抗原呈递增加以及抗肿瘤T细胞反应表明免疫检查点阻断可能与CDK4/6抑制协同作用。　　

　　总之，我们的结果表明，帕博西尼palbociclib单药治疗与先前接受贝伐单抗暴露的复发性胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤活性无关。我们根据临床前数据确认了在生物有效剂量下的CNS渗透和药物浓度。治疗后样本的样本量限制了就目标效应得出明确结论的能力。我们缺乏疗效可能部分归因于先前治疗的程度和对贝伐单抗无效的患者百分比。在疾病过程的早期靶向CDK4/6通路，可能与辐射相结合，值得进一步研究。详情请扫码咨询：