米托坦(Mitotane)小剂量治疗致神经系统不良事件1例报告

　　几十年来，低剂量米托坦（Mitotane）已广泛用于晚期肾上腺皮质癌 (ACC) 患者，与高剂量方案相比，其表现出良好的安全性。米托坦的临床疗效和毒性与其血浆浓度密切相关，建议进行治疗药物监测（TDM）。到目前为止，还没有发表过短期治疗低剂量米托坦后出现与毒性血浆水平相关的严重不良药物反应 (ADR)。

　　一名 50 岁的中国女性在接受低剂量米托坦治疗 4 个月后出现严重的神经系统不良事件，血浆毒性水平为 42.8 mg/L。

　　在治疗过程中，没有其他药物会引起神经系统不良事件。因此，我们怀疑米托坦（Mitotane）与毒性血浆水平相关的副作用高度敏感。停止米托坦治疗。结果：1个半月后米托坦谷浓度降至18.7 mg/mL，停药后神经症状逐渐好转。

　　本病例首次报道了 ACC 患者短期使用小剂量米托坦辅助治疗导致严重神经系统不良事件，表明早期使用低剂量方案也可能发生潜在的严重 ADR。治疗阶段。TDM 和早期识别可能会产生有利的结果。

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的侵袭性实体瘤，其特征是转移性疾病的 5 年生存率低于 15%。米托坦（Mitotane）被推荐为晚期 ACC 患者最常用的辅助治疗。是唯一获得美国食品药品监督管理局特别批准的ACC抗肿瘤药，欧洲药品执行局认定其为孤儿药。米托坦的毒性是其适用于治疗 ACC 患者的主要限制，包括肝病、白细胞减少症、神经系统症状和胃肠道紊乱。

　　临床研究已经表明，在14至20mg / L的米托坦血浆谷浓度与更高的响应速率相关。一种显著神经毒性增加和效率方面没有进一步的益处已经报道了当血浆米托坦水平超过 20 毫克/升。然而，消化毒性的发生被证明与血浆米托坦水平无关。此外，米托坦血浆浓度 >30 mg/L 极为罕见，建议在更好地了解临床毒性之前不应超过该值。已经提出了几种给药方案来达到目标血浆范围。然而，由于尚不清楚的原因，相当多的患者根本无法达到治疗血浆米托坦水平。低剂量方案从每天 3 克开始，持续 3 到 4 个月，然后继续每天 1 到 2 克被证明能够持续提供升高的米托坦水平和耐受性良好的毒性，即使需要时间滞后在某些患者中，达到大于 14 mg/L 的米托坦水平的时间特别长。最近的一项研究表明，从开始使用低剂量方案的患者开始，达到目标米托坦水平需要 8 (5-19) 个月的中位时间，而 10% 患者的血浆浓度从未达到高于14 毫克/升。否则，高剂量方案包括在 2 周内逐渐达到每天 4 至 9 克，并保持该剂量至少 6 周可以更早地达到治疗范围，但被认为更有可能产生严重的副作用。

　　一些病例报告中报道了与米托坦毒性血浆水平相关的神经系统不良反应，其中患者接受高剂量方案（分别为 6 和 4 g/d）或长期治疗。在此，我们提出了首例与米托坦毒性血浆水平相关的神经毒性病例，中国患者接受了 4 个月的低剂量米托坦治疗，这表明毒性血浆水平和相关的严重不良反应也可发生在短期和低剂量米托坦治疗中，并强调了米托坦治疗期间治疗药物监测 (TDM) 的重要性，即使是在早期阶段。

　　罕见病是世界范围的公共卫生问题，尤其是在中国这个世界上人口最多的国家。中国罕见病治疗最紧迫的问题是孤儿药供应有限。然而，现在已经取得了进展，国外孤儿药将可以合法获得。2018年以来，37个急需的孤儿药获得了国家药品监督管理局加快简化审批的资格。特别是我院（北京协和医院）于2019年通过绿色通道审批程序合法采购米托坦片。

　　米托坦（Mitotane）于 2004 年在欧洲获得孤儿药许可，用于治疗不可切除、复发或转移性 ACC。最近表明，米托坦单药治疗的客观缓解率高达 20% 的晚期 ACC 患者，无进展生存期和总生存期分别为 4.1 和 18.5 个月。虽然已经使用了很长时间，但其药理特性和确切的作用机制仍存在争议，有待进一步探索。先前的研究表明，米托坦对肾上腺皮质有直接的细胞毒作用，诱导束状带和网状带的局灶性变性。此外，它表现出肿瘤特异性，因为在分泌皮质醇的肿瘤中 CYP11B 活性的存在似乎增强了其肾上腺素溶解作用。体外数据还表明，米托坦可以通过诱导人ACC细胞中细胞色素C氧化酶缺陷和抑制Sterol-O-酰基转移酶1，诱导ACC细胞内质网应激，进而导致细胞凋亡来改变线粒体呼吸链活性.目前，没有比米托坦更好的药理学选择，该药物的疗效取决于达到大于或等于 14 毫克/升的治疗血浆水平。然而，据报道，当血浆米托坦水平超过 20 毫克/升时，神经毒性会显着增加。因此，目前推荐米托坦血浆监测以将血浆水平定位并维持在 14 至 20 mg/L 之间。

　　米托坦是一种高亲脂性药物，组织分布广，终末半衰期长，长期治疗后可达到稳态。事实上，已经提倡高剂量方案以允许血浆米托坦浓度快速升高以避免药物活性的任何延迟。然而，与这种方案相关的毒性令人担忧。在接受高剂量米托坦治疗的患者中曾报道过毒性不良反应，而小剂量米托坦治疗关注较少，尤其是治疗的早期阶段。据我们所知，以前没有报道过米托坦的血浆毒性水平和相关的神经毒性。我们的案例与米托坦代谢的个体差异和其他仍然未知的因素影响血浆浓度的概念一致，尤其是在治疗的第一阶段。 在这种情况下，患者在出现神经系统副作用之前仅服用了 2 种药物（醋酸氢化可的松和米托坦）。考虑到醋酸氢化可的松长期治疗的良好安全性和毒性米托坦浓度（42.8 mg/L），我们排除了醋酸氢化可的松的作用。虽然本病例报告存在一些局限性，例如缺乏药物遗传学研究，但本病例呼吁关注低剂量米托坦治疗早期的严重不良反应和毒性血浆水平，并加强米托坦TDM的价值，不仅是为了最大限度地提高治疗效果，而且为了最大限度地减少严重毒性的发生率。应在神经毒性情况下进行密切的 TDM，以评估患者对米托坦的暴露情况。最后，

　　综上所述，本病例首次提供了小剂量米托坦（Mitotane）治疗4个月后出现的首例严重神经系统不良反应及相关毒性血浆水平，提示小剂量米托坦治疗早期也可能出现严重毒性反应。我们的案例证明了米托坦 TDM 在避免药物毒性方面的有用性，即使在早期采用低剂量方案也是如此。微信扫描下方二维码了解更多：