阿西替尼(axitinib)减少了新肿瘤血管的形成

　　目前用于治疗恶性疾病的 VEGF 受体 (VEGFR) 信号抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼已被证明通过抑制抗原呈递细胞和 T 淋巴细胞的功能来影响免疫反应。VEGFR 抑制剂阿西替尼（axitinib）最近已被批准用于转移性肾细胞癌的二线治疗。虽然有一些证据表明阿西替尼可能会干扰 T 细胞的激活，但我们对阿西替尼对树突状细胞 (DC) 表型和功能的影响知之甚少。我们在此表明，在单核细胞衍生的人 DC 的最终 Toll 样受体 4 诱导成熟步骤中添加 axitinib 导致 DC 活化降低，其特征在于活化标记物和共刺激分子（如 CD80、CD83）的表达受损和 CD86。我们进一步发现白细胞介素 12 的分泌减少，伴随着转录因子 cRel 的核表达减少。

　　此外，我们发现 axitinib 暴露的 DC 中 p38 和 STAT3 的激活呈剂量依赖性降低，而表达不受影响。在混合淋巴细胞反应试验中，它们对同种异体 T 细胞增殖的诱导受损和 DC 迁移的抑制进一步强调了暴露于阿西替尼的 DC 的功能障碍。我们的结果表明，阿西替尼主要通过抑制导致 T 细胞活化受损的核因子 kappa B 信号通路显着影响 DC 分化和功能。这对于旨在结合不同治疗策略的未来疫苗接种方案和治疗方法的设计非常重要，

　　肾细胞癌 (RCC) 对传统的放疗或化疗几乎没有反应。然而，自发消退率高于其他肿瘤，并且在 RCC 病变中经常发现免疫细胞的高浸润。此免疫设置已经产生在RCC免疫治疗治疗方案，如使用白细胞介素-2（IL-2）或肽和核糖核酸（RNA）系接种方案[的发展1-3]。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被批准用于治疗 RCC 进一步改变了病程。舒尼替尼和索拉非尼已被确立为转移性 RCC 的一线疗法，而血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂阿西替尼已被批准用于二线疗法。

　　我们在这里显示 axitinib 影响人类 DC 分化和功能。我们证明在单核细胞衍生的人 DCs 的最终脂多糖 (LPS) 诱导成熟步骤中添加 axitinib 会导致 DC 活化降低。这通过激活标记 CD80、CD86 和最重要的是 CD83 的减弱表达得到证实。此外，阿西替尼处理的 moDC 产生的白细胞介素 (IL)-12 显着减少，这一观察结果进一步被阿西替尼处理的 moDC 中 c-Rel 的剂量依赖性下调所强调。IL-12 主要由 APC 产生，对有效的 T 细胞诱导至关重要。值得注意的是，据报道，在没有 c-Rel 的情况下，DC 的成熟不受影响，而 APC 中这种蛋白质的丢失会损害 DC 介导的 T 细胞活化。由于我们在我们的实验系统中使用了由人类单核细胞产生的 DCs 而没有循环的人类 DCs，这些 moDCs 可能表现得更像所描述的 APC。因此，c-Rel 的减少可能确实导致观察到的 IL-12 产生减弱。此外，我们发现 p38 和 STAT3 的激活呈剂量依赖性降低，而表达不受影响。这进一步强调了阿西替尼诱导的 DC 功能障碍。

　　我们的结果表明，阿西替尼（axitinib）影响 DC 分化和功能，导致 T 细胞活化受损。这引发了一个问题，阿西替尼是否代表 TKI 治疗和免疫治疗的有用组合伙伴——因为减弱的 DC 激活可能会干扰最大程度地保证 T 细胞诱导免疫治疗方法的目标。仅在少数临床前试验中对阿西替尼作为此类联合合作伙伴进行了研究。使用皮下 B16.OVA 黑色素瘤小鼠模型将阿西替尼与特定的基于肽的疫苗接种方案相结合，与接受任一单一模式治疗的动物相比，可产生卓越的黑色素瘤生长保护并延长总生存期。本研究中的抗肿瘤作用被假定与肿瘤中髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 的减少、肿瘤血管内皮细胞的激活以及疫苗-诱导 CD8+ T 细胞进入肿瘤。Zhang 等人还研究了阿西替尼对黑色素瘤细胞的抗肿瘤活性。作者报告说，阿西替尼增加了 CD8+ T 细胞的比例并降低了 CD45.2 细胞中 MDSC 的比例，而 CD4+ T 细胞和 Tregs 细胞的比例不受影响。值得注意的是，阿西替尼抑制了促炎细胞因子的表达，如 IL-6、TNF-α 和 IFN-γ。

　　有趣的是，与 VEGFR 抑制剂的抗肿瘤功效相反，也有报道称先天免疫细胞的募集被 VEGFR 抑制剂降低免疫监视所抑制。这一事实可能有助于解释最近与 VGFR 抑制剂相关的肿瘤转移发生率和进展的增加。

　　总之，阿西替尼（axitinib）减少了新肿瘤血管的形成，降低了 MDSCs 的频率，也可能是 Tregs 并导致肿瘤缩小。我们现在通过显示阿西替尼还调节 DC 表型和功能为这个难题添加了进一步的部分。微信扫描下方二维码了解更多：