多吉美索拉非尼对抗癌症的预许可临床试验

　　癌症药物开发的失败给患者和研究系统带来了沉重的负担。为了调查癌症靶向药物开发的低效率和负担，我们对抗癌药物多吉美索拉非尼（拜耳 / Onyx Pharmaceuticals）的所有许可前试验进行了系统审查。我们于 2014 年 10 月 14 日在 Embase 和 MEDLINE 数据库中搜索了测试索拉非尼对抗癌症的预许可临床试验。我们通过严重不良事件发生率、客观反应率和生存期获益以及通过预先指定的主要终点达到和可接受的毒性来衡量试验成功率。

　　在前 2 项疗效试验中发现了索拉非尼的前两个临床有用应用，发生在 5 例与药物相关的死亡（占 108 例总数的 4.6%）和总共 93 名患者年参与（占 3,928 例总数的 2.4%）之后。此后，索拉非尼在 26 种适应症和 67 种药物组合中进行了测试，从而获得了一项额外的许可。药物开发人员在超过 5 项试验中分别测试了 5 个适应症，其中包括 56 例与药物相关的死亡（占 108 例总数的 51.8%）和 1,155 个患者年（总共 3,928 例的 29.4%）的负担，但未能成功发现针对这些恶性肿瘤的效用。

　　总体而言，32 项 II 期试验（占 II 期活动的 26%）是重复的、缺乏适当的随访或因应计失败而没有提供信息，共有 1,773 名患者（总共 11,355 名的 15.6%）参与了索拉非尼预许可试验。索拉非尼的临床效用在开发早期就确立了，对患者和资源的负担较低。然而，在这些早期成功之后，针对各种恶性肿瘤和联合方案进行了快速而详尽的测试，导致患者负担过重。我们对索拉非尼开发的评估表明，有许多机会可以降低癌症药物开发中的成本和不必要的患者负担。

　　在癌症方面，引入临床开发的 20 种新药中只有 1 种获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。这种高流失率给研究对象带来了负担和机会成本。它还消耗了稀缺的人力和物力资源。许多研究已经确定了研究效率低下的各种原因，包括优先级设置不当、有偏见的研究设计、不足、和不完整的报告。消除这种低效率有望改善人类保护和研究投资的社会回报。

　　靶向治疗为提高效率和减轻癌症药物开发的负担提供了广阔的前景。事实上，伊马替尼、舒尼替尼或克唑替尼等靶向药物已在少数试验的基础上获准上市。然而，人们对靶向药物的总体研究活动和负担知之甚少——尤其是在药物获得首次监管批准后发生的那些。为了量化患者负担并检查癌症药物开发中的低效率，我们对所有已发表的药物索拉非尼临床试验进行了系统审查，这些试验在试验启动时没有 FDA 标签（以下称为“预许可试验”）。

　　多吉美索拉非尼（Bayer/Onyx Pharmaceuticals）是第一种靶向 RAF 丝氨酸/苏氨酸激酶和肿瘤血管系统的多激酶抑制剂。索拉非尼于 2005 年被 FDA 批准用于肾细胞癌 (RCC)、肝细胞癌 (HCC) 于 2007 年和放射性碘难治性分化型甲状腺癌于 2013 年，并且仍然是当前的护理标准对于每个。2013 年，总销售额约为 7.71 亿欧元。索拉非尼也经常在标签外使用，特别是在肿瘤显示相关基因靶标发生改变的患者中。

　　在这项研究中，我们扩展了我们之前探索药物开发效率和负担的工作。与我们之前关于抗癌药物舒尼替尼的报告一致，我们发现药物开发人员仅用最少的试验、不良事件或患者年数就能在短时间内确定有用的剂量、安排和响应适应症。这表明药物开发人员可以非常有效地使用临床前和初步临床证据检测临床前景的信号——尤其是当市场对效率有强烈的激励时。

　　然而，一旦确定了对多吉美索拉非尼有反应的适应症，许多适应症和联合方案会被快速连续测试，导致负担累积，回报大大减少，如 FDA 标签修订或确认的临床价值所衡量的那样。累积风险和收益分析表明，在十多年的药物开发中，风险收益比保持相对稳定。这表明，通过持续测试，患者不一定会暴露在更不利的条件下，而且药物开发商和临床研究小组也无法降低风险或磨练他们释放更大临床效用的能力。我们的分析还发现，随机试验中分配到索拉非尼组的患者在生存方面通常既没有优势也没有劣势（请注意，由于 HCC 和 RCC 研究的交叉，我们的汇总估计可能在某种程度上低估了生存优势）。这表明这种快速探索模式所带来的患者负担至少与接受索拉非尼的患者的生存劣势无关。微信扫描下方二维码了解更多：