米哚妥林/雷德帕斯是阻止肥大细胞扩张和激活的灵丹妙药

　　系统性肥大细胞增多症 (SM) 患者的临床相关特征包括病变皮肤的美容负担、介质相关症状以及晚期 SM 中肥大细胞 (MC) 浸润导致的器官损伤。无论 SM 变体如何，皮肤和其他器官中肿瘤性 MC 的扩张都是由 KIT 的突变形式触发的，最普遍的是 D816V。在这些患者中，MC 激活并随后释放化学介质通常是由 IgE 依赖性机制引起的。米哚妥林，也称为雷德帕斯，阻断野生型 KIT 和 KIT D816V 的激酶活性，抵消肿瘤性 MC 的 KIT 依赖性生长，并抑制 IgE 依赖性介质的分泌。基于这种活性特征，该药物已用于治疗晚期 SM 患者。的确，在最近的一项针对晚期 SM 患者的多中心 II 期试验中，该药物取得了令人鼓舞的结果，总体反应率为 60%，并显着降低了各器官中肿瘤性 MC 的负担。

　　此外，与历史对照相比，米哚妥林/雷德帕斯改善了晚期 SM 患者的总生存期和无复发生存期。此外，发现米哚妥林/雷德帕斯可以改善介质相关症状和生活质量，这表明该药物也可能适用于患有对常规疗法有抵抗力的介质相关症状或患有 MC 激活综合征的惰性 SM 患者。正在进行和未来的研究将确定米哚妥林/雷德帕斯诱导的 MC 耗竭和 MC 失活在这些额外适应症中的实际价值。

　　米哚妥林/雷德帕斯最初是作为蛋白激酶 C (PKC) 靶向药物开发的。然而，人们很快发现，米哚妥林/雷德帕斯对血液学相关的许多其他致癌激酶具有很强的抑制作用。在随后的研究，米哚妥林，发现不仅抑制野生型（wt）KIT激酶活性，而且突变受体的形式，包括D816V 。此外，发现米哚妥林/雷德帕斯可抑制表现出KITD816V的肿瘤性MC 的生长。此外，发现米哚妥林/雷德帕斯可阻断人MC 和嗜碱性粒细胞中IgE 依赖性介质的释放。基于这些观察结果和第一批试点病例，临床试验旨在探索米哚妥林/雷德帕斯对晚期 SM 患者的抗肿瘤作用。现在可以获得第一批临床试验的结果，并且确实表明大多数晚期 SM 患者对这种药物的治疗有反应。

　　在当前的文章中，我们回顾了米哚妥林/雷德帕斯的临床前活性和药理特性，以及该药物在晚期 SM 中的临床疗效。此外，我们讨论了该药物在 SM 和 MC 激活综合征 (MCAS) 领域中可能有用的其他适应症。最后，我们讨论了对米哚妥林/雷德帕斯耐药的潜在机制，并探讨了可能有用并克服耐药性的药物组合和其他替代疗法的潜在价值。

　　一项针对晚期 SM 患者的全球 II 期试验结果

　　2009 年至 2012 年间，一项全球多中心、开放标签、II 期（单臂）试验招募了晚期 SM 患者，以确定单药口服米哚妥林/雷德帕斯的安全性和有效性。该药物以 100 毫克的剂量在 4 周的周期内每天两次连续给药。共有 116 名 ASM、SM-AHN 或 MCL 患者符合安全性评估条件，其中 89 名患者符合基于 SM 导致的器官损伤的存在来评估米哚妥林/雷德帕斯的疗效（C 发现）。治疗一直持续到疾病进展、死亡或无法耐受的毒性。总体反应率为 60%，因此在这组低危患者中报告的最高。更重要的是，所有患者中有 45% 达到了由器官损伤解决（至少 1 个 C 发现消失）定义的主要反应。ASM 和 SM-AHN 的反应率和反应持续时间相似。成功的治疗还伴随着 BM MC 负荷（最佳下降中位数：‒59%）和血清类胰蛋白酶水平（中位数最佳下降：‒58%）的显着降低。中位总生存期（OS）为 28.7 个月，无进展生存期为 14.1 个月。死亡的主要原因是 ASM 进展为 MCL 或晚期 AHN，通常以继发性急性髓系白血病 (AML) 的形式出现。在 16 名 MCL 患者中，8 名患者 (50%) 有反应，其中 7 名出现主要反应。所有 MCL 患者的中位 OS 为 9.4 个月，但在应答者中未达到。在事后多变量分析中，米哚妥林/雷德帕斯治疗的两个结果指标、反应（与无反应）和 BM MC 负荷降低≥50%（对比 <50%）与更长的生存期相关。在 56% 的患者中，米哚妥林/雷德帕斯的剂量由于毒性而暂时或永久减少。在 32% 的这些患者中，米哚妥林/雷德帕斯后来可以重新升级到 100 mg 每天两次的起始剂量。常记录的副作用是轻度恶心、呕吐和腹泻。<50% 的患者出现 3/4 级中性粒细胞减少症、贫血或血小板减少症，并且在大多数这些患者中，在治疗前已检测到轻度至中度血细胞减少症。

　　该研究还研究了米哚妥林/雷德帕斯对 SM 相关（包括介质诱导）症状和生活质量 (QOL) 的潜在影响。由纪念症状评估量表 (MSAS) 定义的最常报告的基线症状是精力不足 (86%)、昏昏欲睡 (72%) 和睡眠困难 (60%)。在使用米哚妥林/雷德帕斯治疗期间，大多数症状得到改善，在 MSAS 的最佳反应时，所有 32 种症状都减轻了，除了恶心和呕吐，这是米哚妥林/雷德帕斯胶囊的两种已知副作用。同样值得注意的是，IgE 依赖性嗜碱性粒细胞组胺的释放在摄入米哚妥林/雷德帕斯后迅速减少。一个值得注意的观察结果是，即使没有发现客观的血液学反应并且疾病复发，仍然观察到介质相关症状和 QOL 的改善。这最好通过米哚妥林/雷德帕斯对 MC 激活的临床相关活性来解释，这种作用与药物对 MC 生长和存活的影响分开，这也是从使用米哚妥林/雷德帕斯及其代谢物进行的体外研究中预测的。事实上，这两种代谢物都有效地阻断了 IgE 依赖性介质的分泌，但只有一种代谢物阻止肿瘤性 MC 的体外生长，而另一种积累的代谢物效果较差。

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