达拉非尼(dabrafenib)对患者的长期影响

　　先前对 BREAK-2 和 BREAK-3 的分析表明，在某些BRAFV600突变转移性黑色素瘤 (MM)患者中，达拉非尼（dabrafenib）可实现持续≥3 年的持久结果；然而，需要额外的随访以充分表征达拉非尼对这些患者的长期影响。

　　方法：

　　BREAK-2 是一项单臂 2 期研究，评估达拉非尼（dabrafenib）在未治疗或先前治疗的BRAFV600E/K突变型 MM 中的疗效。BREAK-3 是一项随机 (3:1) 3 期研究，在先前未经治疗的不可切除或转移性BRAFV600E突变黑色素瘤中评估了达拉非尼与达卡巴嗪的对比。进行了五年标志性分析。

　　结果：

　　所有 BREAK-2 患者（N=92 [V600E，n=76；V600K，n=16]）在数据截止时停止治疗。中位随访时间为 13.0 个月。在BRAFV600E患者的 5 年 PFS 和总生存率 (OS) 分别为 11% 和 20%。22% 的患者接受了进展后免疫治疗。在 BREAK-3 中，达拉非尼 (n=187) 和达卡巴嗪 (n=63) 组的中位随访时间分别为 17.0 和 12.0 个月。37 名接受达卡巴嗪的患者 (59%) 在疾病进展后转用达拉非尼。dabrafenib 组的五年 PFS 为 12%；所有达卡巴嗪组患者均在 5 年内出现进展或被截尾。与达卡巴嗪相比，达拉非尼改善了 PFS，无论基线乳酸脱氢酶水平如何。达拉非尼和达卡巴嗪组的五年 OS 率分别为 24% 和 22%。每个组的后续治疗包括抗 CTLA-4（达拉非尼 [24%] 和达卡巴嗪 [24%]）和/或抗 PD-1（8% 和 2%）治疗。没有观察到新的安全信号。

　　结论和相关性：

　　这些数据代表了 BRAF 抑制剂单药治疗的延长随访，表明在一部分患者中可以获得持续≥5 年的持久益处。靶向治疗和免疫检查点抑制剂显着改善了转移性黑色素瘤 (MM) 的临床结果；然而，这些药剂的延长的随访中的随机研究已被限制。BRAFV600突变型 MM个体化治疗的优化将需要充分了解最有可能通过当前疗法获得长期益处的患者的比例和特征。

　　BRAF 抑制剂 (BRAFi) 达拉非尼（dabrafenib）的临床活性和耐受性最初在 MM 患者中得到证实，包括那些接受过治疗、在 2 期试验 BREAK-2 中携带BRAFV600E或BRAFV600K突变的患者。在随机 3 期研究 BREAK-3 中，一线 dabrafenib 与达卡巴嗪相比显着改善了不可切除或转移性BRAFV600E突变黑色素瘤患者的预后。在这两项研究中，dabrafenib 具有可控的安全性。BREAK-2 和 BREAK-3 的主要分析结果在这些研究的扩展随访分析中得到证实，包括对 BREAK-3 的 3 年分析，证明了 dabrafenib ≥3 年的持久临床获益在相当大的比例患者（3 年总生存率 [OS]，31%）。我们报告了 BREAK-2 和 BREAK-3 的更新的 5 年里程碑式疗效和安全性分析。

　　这些对 BREAK-2 和 BREAK-3 的 5 年里程碑式分析为 MM 中的 BRAFis 提供了扩展的随访。在所有研究中，11% 至 12% 接受一线单药达拉非尼的患者在 5 年时保持无进展，36 个月后 PFS 和 OS 出现明显的平台期。这些发现与之前的观点相反，即几乎所有接受 BRAFis 治疗的患者都会经历与继发性耐药相关的快速恶化。BREAK-3 的结果表明，先前确定的 MM（如 LDH）联合靶向治疗结果的预测因子同样影响接受达拉非尼单药治疗的患者可获得的益处（5 年 PFS：正常 LDH，16%；升高的 LDH，4%）。因此，具有良好基线临床特征（例如正常 LDH 水平）的患者更有可能从达拉非尼治疗中获得长期益处。在对接受达拉非尼加曲美替尼治疗的患者进行的 5 年分析中，5 年 PFS 和 OS 率分别为 19% 和 34%。同样，良好的基线特征与长期获益相关。

　　达拉非尼 5 年随访的安全性与之前分析中报告的相似，关键 AE 的频率没有显着变化。受益于治疗的患者对达拉非尼的长期治疗似乎耐受性良好，支持在无法耐受达拉非尼加曲美替尼联合治疗的患者中使用达拉非尼单药治疗。

　　5 年 PFS 和 OS 率的 95% CI 很宽，新的后续治疗可能有助于生存结果；然而，大多数患者（70%-78%）没有接受后续的检查点抑制剂治疗。允许使用 BRAFis 进行进展后治疗，并可能支持长期 PFS 和 OS 结果。尽管如此，这些结果为 BRAFi 单药治疗提供了可靠的长期随访数据集。微信扫描下方二维码了解更多：