吡非尼酮pirfenidone和尼达尼布治疗可导致类似的AE

　　研究发现，78%的患者完成了89名IPF患者的吡非尼酮（1602-2403mg·day-1）和尼达尼布（200-300mg·day-1）联合治疗24周。联合治疗的安全性特征并未显示出与单独使用任一种治疗所预期的不同的TEAE模式。大多数TEAE影响胃肠系统，严重程度为轻度至中度。此外，24周的联合治疗与肝毒性或光敏性风险增加无关。然而，在为期6个月的研究中，TEAE的频率(99%)很高，与12个月吡非尼酮和尼达尼布单药治疗试验中观察到的频率相当;尽管在这些研究中，在吡非尼酮或尼达尼布单药治疗6个月后，常见的胃肠道TEAE发生率较低。　　

　　就整体TEAE频率而言，这项为期24周的研究的结果与最近的12周INJOURNEY试验的结果一致。两项研究都发现，就发生TEAE的患者比例和报告的TEAE类型而言，尼达尼布和吡非尼酮联合治疗与吡非尼酮或尼达尼布单药治疗具有相似的安全性。在目前的研究中，患者已经尼达尼布开始，这也许可以解释归因于尼达尼布的TEAE的发生率较高之前容忍吡非尼酮的稳定剂量与研究人员使用吡非尼酮。类似地，INJOURNEY试验（其中患者在开始吡非尼酮之前已经表现出对尼达尼布的耐受性）发现，联合治疗组中停用吡非尼酮的患者多于尼达尼布，但应该注意的是，研究方案建议在尼达尼布给药前减少吡非尼酮的剂量用于管理腹泻以外的AE。　　

　　在这项研究中，在先前的吡非尼酮单药治疗研究(25%)和INJOURNEY试验中的联合治疗研究(38%)中，治疗相关性腹泻（49%的患者）报告的频率高于任何腹泻TEAE。，但在之前的尼达尼布单药治疗研究中，TEAE的发生率低于任何腹泻TEAE（62%）。此外，在先前的吡非尼酮或尼达尼布单药治疗研究中，治疗相关的恶心（46%的患者）报告的患者多于任何恶心TEAE（分别为36%和24%），并且与报告的恶心TEAE相当在INJOURNEY试验中(42%);然而，两项研究的持续时间不同，使得这种比较变得困难。　　

　　尽管在这项为期24周的研究中，某些TEAE的频率高于单独使用每种疗法的研究，但中断率（总体为18%，由于TEAE为15%）在数值上低于INJOURNEY试验中超过12周和超过52在INPULSIS试验中为52周以上，在数值上与ASCEND和CAPACITY试验中超过52周或更长的时间相似。来自美国的真实数据表明，临床实践中吡非尼酮和尼达尼布的停药率（吡非尼酮为24%，尼达尼布为34%；平均随访时间为8-9个月）高于临床试验。　　

　　因此，进一步研究联合治疗的耐受性并制定有助于减轻胃肠道TEAE负担的策略非常重要。目前减少与吡非尼酮相关的恶心的策略包括每剂与食物一起服用；为了减少与尼达尼布相关的腹泻或恶心，建议确保充足的水分和使用止泻药或止吐药。还建议调整剂量以管理吡非尼酮和尼达尼布的AE，现有数据表明剂量调整对治疗持续性有积极影响同时保持治疗对FVC下降的益处。在这项研究中，26%的患者中断了联合治疗，但只有7%的患者同时中断了两种治疗（平均中断时间约为4天）。这一总体比率类似于吡非尼酮单药治疗的其他临床试验数据(25%)。　　

　　探索性疗效分析发现，在联合吡非尼酮和尼达尼布治疗期间，肺功能几乎没有下降，这与INJOURNEY试验的结果相似。然而，由于缺乏对照组和更大的样本量，无法得出关于IPF患者联合治疗疗效的确切结论。使用K-BILD问卷测量的生活质量在完成24周治疗的患者中并未恶化，这与INJOURNEY试验中使用的EuroQoL-5D问卷的生活质量结果一致。　　

　　已在多种慢性疾病中证明了具有不同作用机制的联合疗法的益处，包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺动脉高压(PAH)。PAH长期研究的证据表明，针对内皮素、一氧化氮和/或前列环素途径的联合治疗有可能显着延缓疾病进展。实际上，PAH的治疗策略正在转向使用一线联合治疗[32]。当前研究的结果表明，吡非尼酮和尼达尼布联合治疗可为IPF患者提供一个可行的未来选择。然而，联合治疗可能并不适合所有患者，需要进一步研究以在治疗持续时间>6个月的对照研究中研究联合治疗的长期益处和风险。　　

　　这项研究的局限性包括缺乏对照组或比较组以及样本量小，这是由于研究的探索性。此外，仅包括耐受吡非尼酮的患者，这可能会偏向不太可能发生TEAE的患者，并且患者可能连续中断治疗<28天，但仍被视为已完成24周的联合治疗。因此，现实世界中对治疗的容忍度可能低于完成率所反映的容忍度。　　

　　鉴于吡非尼酮pirfenidone和尼达尼布治疗可导致类似的AE，关于某些TEAE是否与吡非尼酮或尼达尼布特别相关，可能存在不确定性。由于本研究中将尼达尼布添加到稳定的吡非尼酮治疗中，因此无法得出将吡非尼酮添加到稳定的尼达尼布治疗中或两种治疗同时开始的结论。虽然更晚期IPF的患者（FVC%pred<50%和DLCO%pred<30%）也有望从联合治疗中受益，但这些患者被排除在试验之外。然而，合格标准是类似于关键试验，允许该研究和吡非尼酮的单一疗法的临床试验之间的安全数据进行比较。最后，FVC、DLCO的变化和K-BILD作为探索性终点进行测试，该研究并非旨在正式评估联合治疗的疗效；历史值用于比较治疗前FVC和DLCO的变化。详情请扫码咨询：