奥希替尼(osimertinib)说明书副作用

　　第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有敏感EGFR突变（即外显子 19）的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的循证一线治疗缺失或 L858R）。然而，对 EGFR TKI 单药治疗的获得性耐药总是在一年的中位时间范围内发生。常见的生物抗性形式是通过选择携带EGFRT790M 突变的肿瘤克隆，出现在 > 50% 的重复活检中。EGFR的存在T790M 突变使吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的抑制活性无效。通过探索一系列与 EGFR 的氨基酸残基 C797 结合并优先抑制 EGFR 突变形式而不是野生型受体的共价嘧啶 EGFR 抑制剂，已经鉴定出一类新的第三代 EGFR TKI。我们回顾临床的快速发展和第三代EGFR TKI 奥希替尼（osimertinib）用于治疗EGFR-T790M非小细胞肺癌。

　　不幸的是，对第一代和第二代 EGFR TKI 的获得性耐药总是在 9-13 个月的中位时间段内发生。已经确定了多种获得性耐药机制，包括EGFR继发性突变（如EGFR-T790M）、MET癌基因扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、AXL激活和小细胞转化等。获得性耐药的常见机制涉及EGFR 的发展T790M突变外显子20和对EGFR TKI的病人谁经验疾病进展。在EGFRT790M突变最初被认为只有大力发展作为EGFR TKI治疗后获得性突变，但随后的研究也报道了前处理的存在从头EGFRT790M突变与其他未成年人克隆伴随EGFR活化突变。酪氨酸激酶抑制剂一般与 ATP 竞争结合 EGFR 的激酶结构域，EGFR T790M 显着增加 EGFR 对 ATP 的亲和力，从而降低第一代 EGFR TKI 的疗效。因此，第二代 EGFR TKI 最初被开发为不可逆的 EGFR 抑制剂，希望对 EGFR T790M 介导的耐药性获得更高的效力，但在验证性临床试验中取得进展的药物（阿法替尼、达克替尼和来那替尼）未能产生对吉非替尼或厄洛替尼耐药后的有意义的疾病反应。第二代 EGFR TKI 未能克服 T790M 耐药性可能与其有效的非突变型 EGFR 选择性有关，导致剂量限制性皮肤和胃肠道毒性限制了最大耐受剂量，并且抑制之间没有治疗窗口EGFR T790M 和野生型 EGFR。

　　奥希替尼（osimertinib）是一种共价第三代 EGFR TKI，对EGFRT790M 耐药突变和常见 EGFR 激活突变具有显着活性，在临床给药方案中对野生型EGFR活性较低。奥希替尼是一种新型化合物，其结构和药理学与其他 TKI 不同，包括其他共价第三代 EGFR TKI。奥希替尼的 I 期和 II 期研究显示 ORR 范围为 57-71%，具有良好的皮肤和胃肠道副作用。多项 III 期试验正在进行中，以评估奥希替尼作为EGFRT790M 突变 NSCLC 的二线治疗以及具有任何EGFR激活突变的NSCLC 的一线治疗。

　　奥希替尼是第一个在美国和欧洲获批用于治疗EGFRT790M 突变的非小细胞肺癌的 EGFR TKI。

　　奥希替尼已在 I 期和 II 期研究中证明了疗效和安全性参数，并成为第一个获批用于治疗EGFRT790 突变的 NSCLC 的EGFR抑制剂。EGFR激活突变的晚期 NSCLC 患者在一线 EGFR 抑制剂治疗中进展，传统上一直提供铂类双药化疗作为二线治疗。铂双药化疗产生约 30% 的适度 ORR，明显低于奥希替尼 I 期和 II 期研究报告的 51-71% ORR。奥希替尼作为 T790M 获得性耐药患者的二线治疗是否真正优于标准铂双药化疗，目前正在 III 期研究 AURA3 中进行评估。尽管如此，鉴于奥希替尼总体上有利的副作用特征以及有希望的 I 和 II 期疗效数据，包括作者在内的大多数肿瘤学提供者可能会支持奥希替尼并将化疗作为三线治疗保留。EGFRT790M 阳性 NSCLC 的另一种治疗选择是使用阿法替尼加西妥昔单抗的双重 EGFR 抑制，该计划充满了严重的皮肤不良事件，ORR 仅为 29%。后一种策略可能不再用于由EGFRT790M介导的对 EGFR TKI 获得性耐药的情况。

　　将奥希替尼（osimertinib）与吉非替尼或厄洛替尼作为转移性EGFR突变 NSCLC的一线治疗进行比较的 III 期 FLAURA 试验，以及将奥希替尼与安慰剂作为切除术后辅助治疗的 III 期 ADAURA 试验，也在探索奥希替尼的其他适应症EGFR突变的NSCLC。这些研究有可能显着扩大奥希替尼在EGFR突变 NSCLC治疗算法中的作用。具体而言，FLAURA 试验有可能将 osimertinib 推向治疗EGFR突变的晚期 NSCLC的一线设置，特别是因为已经在具有致敏作用的初治肿瘤中鉴定出预先存在的 EGFR-T790M 克隆。EGFR激活突变。

　　据报道，一个月供应奥希替尼的成本为 12,750 美元，比第一代和第二代 EGFR TKI 的成本高出约 50%。在对一线 EGFR TKI 耐药时重新活检肿瘤并改用奥希替尼的策略的成本效益尚不清楚。然而，在美国和亚洲国家进行的多项成本效益研究表明，对 NSCLC 进行前期分子检测和第一代 EGFR TKI 治疗的策略通常比使用非靶向化疗更有利，并且具有类似的优势靶向治疗可能会扩展到奥希替尼。

　　尽管奥希替尼（osimertinib）在EGFRT790M 突变的 NSCLC 中取得了明显的成功，但疾病进展总是在发展，初步 PFS 约为 10 个月。正如EGFRT790M 获得性耐药在对第一代和第二代 EGFR TKI 的初始反应期后发展一样，肿瘤异质性和适应性驱动了接受奥希替尼和其他第三代 EGFR TKI 治疗的患者的额外耐药机制。EGFR患者最常见的获得性耐药机制用奥希替尼治疗的 T790 突变似乎是通过在第三代 EGFR TKI 的共价键合位点获得另一个突变——外显子 20 中的 C797S。在 AURA 研究中对 15 名接受奥希替尼治疗的获得性耐药患者的无细胞血浆 DNA 分析发现 6 名 (40%) 具有EGFRC797 突变，这会阻止所有第三代 EGFR TKI 的结合。也可能涉及绕过 EGFR 信号的其他耐药机制，包括MET扩增、ERBB2扩增、MAPK1扩增、NRAS突变或扩增，以及神经内分泌转化为小细胞肺癌。

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