克唑替尼Crizotinib失败后后续治疗的临床疗效

　　目前，关于对ALK-TKI的原发性耐药的数据很少。据我们所知，我们的研究是第一个包含相对较大样本以研究对克唑替尼反应不佳的ALK阳性NSCLC患者的临床特征和生存结果的研究。在6.5%的患者中观察到原发性耐药，这与先前克唑替尼试验中报告的5-7%一致。在我们的研究中具有原发性耐药的ALK阳性患者的临床特征与一般ALK人群相似（即腺癌组织学、从不吸烟和年轻）。　　

　　由于长期PFS可以转化为有利的生存预后，因此在克唑替尼治疗之前确定可以有效区分PRR和LTR的因素至关重要。然而，我们的研究结果显示，除了ECOGPS之外，各组之间没有特定的基线临床病理因素。因此，我们的研究结果强调需要进一步研究调查可靠的生物标志物，这些生物标志物可以预测ALK-TKI的治疗效果并探索原发耐药的潜在机制。　　

　　对原发耐药机制的研究相对较少。几项研究表明，ALK重排肿瘤中同时发生的基因改变可能对克唑替尼在ALK重排NSCLC患者中的PFS产生负面影响。余等人。证明与单药克唑替尼相比，在接受多线TKI治疗的患者中并发ALK激活突变更常见，并且共存的TP53突变与接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的不良生存相关。我们还发现了一个TP53一名原发性耐药患者的基线血浆发生突变，这可能与她对克唑替尼的反应不佳有关。此外，病例报告少数透露，在内在因素ALK-rearranged肺癌细胞，例如KRAS突变，MYC扩增18和Bim的缺失多态性，可能是负责向克唑替尼初级电阻。　　

　　不同的EML4‐ALK易位变异可能对ALKis3、20和不同ALK的重要性产生不同的反应融合伙伴尚未完全阐明。在我们的研究中，通过NGS技术在原发耐药患者的基线标本中检测到了一种新型的LTBP1-ALK融合，其“金标准”FISH检测结果为ALK阳性。这种融合基因以前没有报道过，但具有非典型LTBP1插入的EML4-ALK融合可能对克唑替尼反应良好。在未来的研究中，我们将探索这一结果的潜在机制。由于NGS技术在识别癌症的潜在分子谱方面表现出令人印象深刻的能力，因此其作为分子筛查测试的临床应用可能会有利地改变ALK阳性NSCLC患者的临床结果。　　

　　为了进一步探索可以克服克唑替尼原发耐药的治疗选择，我们研究了克唑替尼失败后后续治疗的临床疗效，并分析了它们对生存结果的影响。结果表明，对克唑替尼有原发耐药的ALK阳性患者可以从二代ALKis或化疗中获得治疗和生存获益，这两种方案之间没有发现显着差异。先前的研究表明，下一代ALKis，如艾乐替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，对克唑替尼耐药性显示出良好的反应。这些ALK-TKI可以克服“ALK依赖性”改变引起的获得性耐药，例如ALK酪氨酸结构域突变或ALK基因扩增。　　

　　然而，新型ALK对克唑替尼原发耐药患者的疗效尚未完全证明。法奇内蒂等人。首次报道了一例ALK重排的NSCLC患者对克唑替尼有原发性耐药，但对色瑞替尼有部分持久反应。临床前证据也证实了色瑞替尼在克服克唑替尼耐药突变方面的潜在益处。27因此可以推测ALK中存在耐药突变基线激酶结构域可能导致克唑替尼缺乏疗效，而这种疗效可以被更有效的下一代ALK化合物成功阻断。然而，其他耐药机制，包括药代动力学问题和药物生物利用度的患者间变异性，也可能对克唑替尼的疗效产生影响。目前广泛的ALK-TKIs的可用性使得在做出最终治疗决定之前获得肺癌的多重分子遗传图谱是势在必行的。　　

　　目前的研究存在一些不容忽视的局限性。首先，这是一项回顾性研究。由于选择偏倚，患者样本很小，各组的特征部分不平衡。其次，克唑替尼进展后接受测序治疗的患者有限，我们无法比较不同ALK和化疗方案的疗效。鉴于ALKis和化疗在后续治疗中的交叉，需要谨慎解释生存结果的结果。第三，只有两名患者有足够的样本进行NGS检测，因此基因改变与对克唑替尼的原发耐药之间的关联仍然未知。

　　　　总之，这项研究表明，临床变量不能成功预测对克唑替尼治疗具有原发性耐药性的患者的生存结果。这部分患者可以从下一代ALKis和化疗中获得治疗和生存益处。对克唑替尼Crizotinib的原发性耐药机制需要进一步研究，而NGS技术可能是筛查基因改变和做出最终治疗决策的良好补充方法。详情请扫码咨询：