INC280卡马替尼的用法用量

　　卡马替尼（INC280）是一种高度特异性、有效和选择性的MET抑制剂。这是一项在日本晚期实体瘤患者中进行的开放标签、多中心、剂量递增的 I 期研究（不是根据他们的MET状态选择的）。主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或最高研究剂量是安全的。次要目标包括安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。剂量递增由依赖于剂量限制性毒性 (DLT)的贝叶斯逻辑回归模型指导) 在第 1 周期中。在 44 名已确诊晚期实体瘤的日本成年患者中，29 名接受了卡马替尼胶囊（剂量范围从 100 毫克每天一次 [qd] 到 600 毫克每天两次 [bid]）和 15 名接受片剂（200 毫克每天两次和400 毫克出价）。两名患者发生了DLT：2 级自杀意念（600 毫克每天两次胶囊）和 3 级抑郁症（400 毫克每天两次）。MTD没有达到。确定为片剂安全的最高研究剂量为 400 毫克每天两次，而胶囊剂尚未确定。怀疑与药物相关的常见不良事件是血肌酐升高、恶心、食欲下降、呕吐和腹泻。使用胶囊通过 qd 或bid 方案重复每日给药至第 15 天后，达到最大血浆药物浓度 (Tmax) 的中位时间为 1.0-4.0 小时；使用片剂给药后吸收更快，第1 天和第 15 天的中位T最大值为 1.0 小时。8 名患者对疾病稳定的总体反应最好。这些数据支持卡马替尼的进一步临床开发。

　　卡马替尼（INC280）是一种高度特异性的，有效的和选择性的抑制剂MET在生物化学（IC50在一系列的肿瘤类型，0.13 1nM）和细胞试验，包括非小细胞肺癌，这也引起消退MET依赖性（扩增/自分泌）肿瘤模型动物可耐受剂量。与其他激酶相比，卡马替尼已被证明对 MET 激酶具有高度选择性（在 57 种人激酶组中的选择性为 10 000 倍）在大量生化和结合测定中。因此，在MET依赖性实体瘤患者中进行了卡马替尼的 I 期全球剂量递增研究。最初选择 600 mg bid 的胶囊制剂作为 RP2D。随后开发了一种片剂配方以提高患者的依从性，因为这允许更高的剂量强度，因此与胶囊相比，片剂更少。根据生物利用度研究的结果，相应地修改了方案以添加片剂配方。因此，在全球研究中，卡马替尼在片剂配方中的 RP2D 被规定为 400 mg 片剂bid。

　　这项 I 期、多中心、开放标签、剂量递增研究在日本进行，以确定 MTD 和/或被确定为安全、安全、PK 和初步抗肿瘤活性的最高研究剂量。卡马替尼用于晚期实体瘤患者（不是根据他们的MET失调状态选择），尽管标准治疗仍进展或不存在有效治疗。

　　这项 I 期剂量递增研究是在日本晚期实体瘤患者中进行的，这些患者在接受标准治疗后仍有进展或没有有效治疗方法。扩展并未启动，因为已经从其他卡马替尼的临床研究中获得了用于进一步开发的足够数据。

　　在两名患者中观察到剂量限制性毒性（5.1%；600 mg bid 胶囊组为 2 级自杀意念，400 mg bid 片剂组为 3 级抑郁症），并且怀疑这两个事件与研究药物相关，促使永久性停止研究治疗。然而，自杀意念事件在 1 天后消退。本研究未确定卡马替尼的 MTD；然而，被确定为安全的单药卡马替尼片剂的最高研究剂量为 400 毫克，每天两次

　　本研究中报告的大多数 AE 为轻度或中度（CTCAE 1 级或 2 级）。常报告的 AE（所有级别）是血肌酐升高 (52.3%)、恶心 (47.7%) 和食欲下降 (40.9%)。一名接受 500 mg qd 胶囊治疗的患者 (2.3%) 被怀疑有 3 级药物相关 AST 升高和 3 级 ALT 升高。未报告治疗中死亡。研究期间未报告具有临床意义的生命体征和 12 导联心电图结果。总体而言，日本患者对卡马替尼的耐受性良好，安全性与全球研究中观察到的相似。

　　卡马替尼作为胶囊或在第1天的片剂的单次施用之后，中值Ť最大值分别为1.5-2.0小时或1.0小时。相反，卡马替尼的平均T1/2与制剂无关。与胶囊相比，片剂配方观察到类似的T1/2但更快的Tmax，表明该配方似乎对吸收有一点影响，但对卡马替尼的消除过程没有影响。当卡马替尼剂量400 mg，每天两次的给药是，平均Ç最大值在第15天为1980毫微克/毫升（胶囊组）或7570纳克/毫升（片剂组）和平均AUCtau蛋白为 11 000 h × ng/mL（胶囊组）或 31 400 h × ng/mL（片剂组）。这些结果与从相对全球生物利用度研究（CINC280X2103），其显示所获得的数据相一致Ç最大几何平均比率（片与胶囊）为3.0和AUC几何平均值比（片与胶囊）作为2.4-2.6（数据存档）。

　　总而言之，卡马替尼（INC280）以 400 mg 每日两次的剂量口服给药具有良好的耐受性，其安全性与非日本人群相似。未达到 MTD，确定为安全的最高研究剂量为 400 mg 每天两次（片剂）。当卡马替尼以 400 mg 每天两次（片剂）的剂量给药时，日本患者的 PK 暴露与在非日本患者中观察到的相似。在这项针对日本患者的剂量递增研究中，观察到适度的抗肿瘤活性，这些患者未经MET肿瘤状态选择，接受了大量预处理的晚期实体瘤。这些数据支持卡马替尼的进一步临床开发。微信扫描下方二维码了解更多：