卵巢癌的 5 年生存率约为 40%，而对于晚期诊断的女性（大多数），仅为 27%。这表明迫切需要新的治疗方法来提高存活率。最近的分子表征极大地提高了我们对该疾病的了解，并允许识别潜在的新目标。一种感兴趣的途径是 HGF/c-MET 轴。HGF/c-MET 轴的激活已在某些卵巢肿瘤中得到证实，并被发现与总体存活率降低有关，表明其作为治疗靶点的潜力。本研究的目的是确定一种新型、高效、口服生物可利用的 c-MET 抑制剂INC280卡马替尼在阻断卵巢癌转移中重要的细胞表型方面的功效。使用体外和在离体模型中，我们证明 INC280卡马替尼抑制 HGF 诱导的 c-MET，并减少下游信号传导。HGF 刺激的趋化和随机迁移通过 INC280 处理降低到非刺激细胞中的水平。此外，INC280 处理显着降低了 HGF 诱导的癌细胞对腹膜组织的粘附。总体而言，这些数据表明 INC280 抑制了许多促进卵巢癌转移的细胞行为，值得进一步研究作为治疗卵巢癌患者的候选药物。
卵巢癌是女性癌症相关死亡的第5大原因，也是最致命的妇科恶性肿瘤。上皮性卵巢癌 (EOC) 占卵巢癌诊断的 90%，可分为 I 型或 II 型，后者占所有 EOC 病例的 70%。EOC 的总体 5 年生存率在过去 2 年多的时间里保持相对稳定，约为 40%。在 II 型病例中，通常在疾病已转移到整个腹膜腔的晚期 (63%) 被诊断出来，5 年生存率急剧下降至仅 27%。
在这项研究中，我们研究了 INC280卡马替尼在许多卵巢癌细胞模型中的作用，并证明了下游信号通路、迁移和腹膜粘附的激活减少。
迄今为止，已经在 I 期试验中检查了许多阻断这一途径的疗法，但在专门针对卵巢癌的 II 期试验中只检查了一种；抗 HGF IgG2人源化抗体，AMG 102。该研究的结论是，尽管该治疗剂具有良好的耐受性，但其活性不足以作为单一药物进行进一步研究。疗效问题可能是由于抗体无法有效渗透到实体瘤中、无法完全隔离 HGF 配体以及 c-MET 的配体非依赖性激活，所有这些都构成了为什么小分子抑制剂，例如作为 INC280，应研究其功效。
我们在此报告了小分子 c-MET 抑制剂 INC280 在充分表征的卵巢癌细胞系模型以及正常人卵巢表面上皮细胞中的首次研究。使用卵巢癌的转移过程作为我们实验工作的基础，我们在 3 个卵巢癌细胞系中表明，INC280 治疗减少或消除了相关的细胞行为，包括运动和粘附，使用 HGF 刺激来模拟腹水中 HGF 的存在卵巢癌患者。INC280 处理还消除了正常上皮细胞中 HGF 诱导的 c-MET 磷酸化。在 SKOV3、OVCAR3 和 CAOV3 细胞中观察到的磷酸化 c-MET 在 24 小时内持续上调，这很可能表明正常细胞中不存在的额外干扰信号通路，可能涉及 Ras 突变或剪接的改变CD44，这两者都提出延续的c-Met信号传导，并经常见于卵巢癌。
INC280卡马替尼的持续抑制作用与 Liu等人报道的研究一致，他们证明单剂量的INC280卡马替尼体内导致注射后 7 小时 90% 的 c-MET 磷酸化抑制。还观察到 c-MET 下游的 ERK 和 AKT 信号传导受到持续抑制，表明该药物有可能每天递送一次或两次，并保持足够的血浆浓度以改变信号传导。
这里讨论的卵巢癌转移的最后一个方面是 INC280 抑制 HGF 诱导的腹膜粘附的能力，这是卵巢癌最重要和最明确的特征之一。先前已经证明，用针对 c-MET 的 siRNA 转导的细胞在体外降低了对人腹膜和体内小鼠腹膜的粘附，并且用 Foretinib（c-MET 和 VEGFR 抑制剂）处理的细胞对体外的粘附降低了使用原代间皮细胞的腹膜模型，尽管这些实验都不是在 HGF 存在下进行的。我们使用了体外实验证明，在 HGF 存在下，INC280 可减少细胞腹膜粘附，因此可用于减少卵巢癌术后转移。我们目前正在研究转移性卵巢癌的动物模型是否表现出高水平的 HGF 和/或 c-MET 磷酸化，并计划使用 INC280 进行临床前研究。
我们已经提供了与c-MET抑制剂INC280的潜在效力的证据来抑制许多由卵巢癌细胞表现出转移性行为在体外和离体.然而，我们不是使用“一刀切”的方法，而是首先建议使用生物标志物，例如腹水中的高 HGF 浓度或肿瘤样本中的高 c-MET/磷酸化 c-MET，用于选择患者进行治疗。此外，包括 INC280卡马替尼在内的小分子 c-MET 抑制剂应在卵巢癌减瘤手术模型中与现有疗法联合进行测试，以解决它们在防止腹水中残留的细胞存活、粘附和迁移方面的作用，并可能防止微转移的生长。微信扫描下方二维码了解更多：
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