长期吃易瑞沙/吉非替尼的肝毒性

　　观察长期易瑞沙吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性。回顾性分析101例口服吉非替尼3个月及以上的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的资料。吉非替尼给药的中位持续时间为 14 个月（3-60 个月）。肝功能异常40例（39.6%），其中肝毒性Ⅰ级30例（29.7%），Ⅱ级6例（5.9%），Ⅲ级4例（4.0%）。整个队列从开始吉非替尼口服治疗到出现肝功能障碍的中位时间为 4 个月（1-23 个月）。P= 0.012）。在 32 名患者 (32/40) 中，肝功能异常通过保肝治疗得以解决，而 8 名患者 (8/40) 在最后一次随访前持续存在 I 级肝毒性。我们的研究表明，吉非替尼引起的长期肝毒性是一种常见的不良事件，尤其是对于持续时间超过 14 个月的队列。在大多数肝毒性患者中，正常肝功能已恢复，无需停用吉非替尼。

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 80%和 50-60% 的新诊断患者患有局部晚期或转移性疾病。局部晚期和转移性NSCLC患者的长期生存率因疾病特征而异，但普遍较低，IIIA、IIIB和IV期的5年生存率分别为8-14、1-5和1- 5%。表皮生长因子受体（EGFR）基因激活突变的发现以及吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床应用为晚期NSCLC提供了另一种选择和新的治疗模式。最近的两项随机研究（NEJ002 和 WJTOG3405）表明，在具有激活性EGFR突变的晚期 NSCLC 的一线治疗中，吉非替尼治疗的患者的无进展生存期比铂类双药治疗的患者长。吉非替尼常见的不良反应包括皮疹（71-85%）和腹泻（34-54%），但对吉非替尼引起的肝毒性关注较少；特别是，在临床试验环境之外，关于长期吉非替尼口服治疗引起的肝毒性的已发表数据很少。因此，我们的研究回顾性分析了 101 名有长期吉非替尼给药史的患者的临床数据及其肝毒性特征。

　　据报道，超过 1000 种药物能够诱发急性或慢性肝损伤。我们的研究结果表明，肝毒性是长期口服吉非替尼期间常见的不良事件。大多数表现出转氨酶升高（28.7%），大部分是轻度升高（24.7%），其次是胆红素升高（9.9%）和 ALP 升高（3.0%）。

　　转氨酶升高是易瑞沙吉非替尼引起肝损伤的常见实验室证据。据报道，在亚洲，高达 9.4% 的 III 级或更严重的患者出现了由吉非替尼引起的严重转氨酶升高。然而，来自日本研究的数据往往要高得多。ENJ002 和 EJTOG3405 报告的高于 III 级异常转氨酶的患者分别为 26.3% 和 24%。在我们的研究中，28.7% 的患者被诊断为转氨酶升高，只有 4 名患者 (4.0%) 为 III 级。由于肝功能检测的时间点不同，患者人群存在异质性，因此很难比较各种研究中肝毒性发生率的差异。此外，很少报告 ALP 或胆红素升高，而在我们的研究中，3.0% 的患者出现 ALP 升高，9.9% 的患者观察到胆红素升高（主要是直接和间接胆红素同时升高）。结果表明，吉非替尼还可能通过损害肝细胞来诱导胆红素增加。

　　关于吉非替尼给药期间肝损伤发展时间段的数据有限。在一份病例报告中，患者在接受吉非替尼治疗 8 周后转氨酶显着升高，2 个月后肝功能恢复正常。在我们的研究中，患者发生肝损伤的时间为 1~23 个月（中位时间 4 个月），发生 I、II、III 级肝毒性的中位时间分别为 5、3.5 和 2.5 个月，表明重度肝损伤倾向于出现在吉非替尼给药的早期阶段。该结果与日本的研究一致，日本的研究中大多数不良事件记录在 3 个月内。

　　据我们所知，没有研究表明肝毒性的发生率随着吉非替尼给药时间的延长而增加。在我们的研究中，治疗持续时间超过 14 个月的组的肝毒性发生率远高于治疗少于 14 个月的组（52.0 vs. 27.5%，P= 0.012）。这种结果的机制尚不清楚。CYP2D6 将吉非替尼催化为邻位去甲基吉非替尼，这是在人血浆中观察到的主要代谢物。泷本等人据报道，当 CYP3A4 被抑制时，CYP2D6 的功能降低可能部分解释了吉非替尼诱导的肝毒性。此外，有几份报告显示了 CYP2D6 基因型与吉非替尼清除率之间的关系。与强代谢者相比，CYP2D6 弱代谢者的几何平均曲线下面积和吉非替尼的血浆峰浓度更高。因此，在具有 CYP2D6 功能障碍遗传背景的患者中，活性降低可能导致吉非替尼严重过量，从而增加吉非替尼引起的肝毒性发生率。然而，由于研究的回顾性，本研究中不知道 CYP2D6 的活性。因此，有必要进一步研究以明确确定机制。我们的研究表明，应密切监测长期服用吉非替尼的患者的肝功能。

　　之前的几项研究调查了影响吉非替尼引起的肝毒性的其他因素，结果表明吉非替尼的肝损伤可能是剂量依赖性的，正如在晚期 NSCLC 的多中心 II 期试验中观察到的那样。当接受剂量为 250 和 500 毫克/天的吉非替尼时，患者发生 I 或 II 级肝毒性的发生率分别为 10.7% 和 17.9%。先前的研究还表明，乙型肝炎病毒可能是药物诱导毒性发展的潜在风险因素。由于在该患者群体中乙型肝炎病毒表面抗原呈罕见阳性，因此我们的研究无法验证这一结论。

　　一个值得注意的现象是中药的潜在肝毒性。根据一些已发表的研究，中药引起的肝毒性发生率在 1.3% 至 26.8% 之间，通常是药物性肝损伤的第二或第三常见原因。我们研究中的一名患者在停用中药 1 周后，肝功能从 III 级肝毒性恢复正常。我们的研究反映了长期服用吉非替尼的患者的一个相对实际情况，因为很大一部分老年患者可能需要同时用药治疗慢性合并症，而且很多中国患者在抗肿瘤治疗过程中倾向于使用中药。因此，我们的研究结果具有实际意义，对医生的日常工作有用。

　　吉非替尼所致肝毒性的治疗应根据肝损伤程度决定。在这项研究中，大多数具有轻度肝毒性（I 级或 II 级）的患者（35/36，97%）仍然遵循吉非替尼方案。在保肝药物、减少同时用药和强化监测等解决方案下，所有这些患者均恢复了正常肝功能或 I 级肝毒性水平。然而，大多数具有严重肝毒性（III 级）的患者（3/4，75%）已停止吉非替尼方案，直到在使用保肝药物后恢复低于 I 级肝毒性的肝功能。一些病例报告表明这不能用常规治疗保肝待治疗的严重肝功能障碍的条件下，切换到另一个下EGFR酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或减少剂量吉非替尼也可以是两个可能的选择。

　　总之，我们的研究表明，易瑞沙吉非替尼引起的长期肝毒性是一种常见的毒性，大多数病例出现转氨酶升高。因此，在吉非替尼给药期间，定期监测肝功能并减少同时用药，特别是那些具有潜在肝毒性的药物（如中药）很重要。大多数肝毒性患者的肝功能正常，不需要停用吉非替尼。微信扫描下方二维码了解更多：