泰菲乐/达拉非尼对QTc间期的影响

　　在BRAFV600 突变型肿瘤患者中评估了重复口服超治疗剂量的 BRAF 抑制剂达拉非尼（泰菲乐）对 QTc 间期的影响。

　　方法

　　该第 1 阶段、多中心、两部分研究 (BRF113773/NCT01738451) 的第 1 部分评估了达拉非尼225 或 300 mg 每日两次 (BID) 的安全性/耐受性，以告知第 2 部分的剂量。第 2 部分的患者在第 -1 天接受达拉非尼匹配的安慰剂，在第 1 天接受单剂量达拉非尼 300 mg，在第 2 至第 7 天接受 300 mg BID，在第 8 天（早上）接受 300 mg，然后进行 24 小时动态心电图检查每个剂量日监测和药代动力学样品收集。药代动力学/药效学分析评估了联合达拉非尼和代谢物对 QTc 间期的影响。

　　结果

　　第 1 部分 (n= 12) 确定了第 2 部分的超治疗剂量，300 mg BID。31 名患者完成了第 2 部分。平均最大 ΔΔQTcF 发生在第 8 天，给药后 10 小时（2.86 毫秒；90% CI，-1.36 至 7.07 ）。分类分析显示没有安慰剂和达拉非尼异常值（增加 >60 毫秒；QTcF >500 毫秒）。第 1 天达拉非尼 300 mgCmax和 AUC(0–∞)比单剂量 150 mg 高 ≈ 2 倍。300 mg BID 的第 8 天 AUC(0-τ)比 150 mg BID 高约 2.7 倍。达拉非尼代谢物显示出类似的趋势。药代动力学/药效学建模/模拟显示 QTc 增加中位数 <5 毫秒（90% CI 上限，<10 毫秒）。超治疗剂量没有发生意外的毒性。

　　结论

　　重复口服泰菲乐/达拉非尼 300 mg BID 剂量对 QTc 间期没有临床相关影响，没有看到新的安全信号。

　　达拉非尼通过CYP2C8和CYP3A4介导的氧化代谢形成羟基-达拉非尼，后者被 CYP3A4 进一步氧化为羧基-达拉非尼。羧基达拉非尼可以经由非酶处理，以形成脱甲基- 达拉非尼，其也由CYP3A4代谢脱羧。羟基-达拉非尼的药代动力学 (PK) 与母体达拉非尼的药代动力学 (PK) 相似，具有相似的半衰期（10 小时），而羧基和去甲基代谢物已显示出更长的半衰期（21-22 小时）并在重复给药。根据全身暴露、相对效力和 PK 特性，羟基-和去甲基-达拉非尼都可能有助于达拉非尼的临床活性。单剂量给药达拉非尼后，暴露量以剂量成比例的方式增加。重复 BID 给药后暴露的增加小于剂量比例，可能是由于其自身代谢的诱导，平均累积比为 0.73。

　　治疗药物的促心律失常作用已导致非抗心律失常药物（如特非那定、西沙必利）的市场退出，导致监管机构对申办者在监管部门批准之前评估开发中药物的潜在心血管影响的期望增加。尽管使用 BRAF 抑制剂（例如，威罗非尼、索拉非尼）通常不会观察到心脏毒性，但临床研究已将此类药物与 QT 延长相关联.根据对达拉非尼潜在心血管作用的临床前心脏安全性评估（即 hERG 复极抑制试验、犬和大鼠心脏作用研究），评估人类 QT 间期延长的风险较低；然而，还需要进一步的临床研究。

　　此处报告的研究评估了重复口服超治疗剂量达拉非尼 300 mg BID 对BRAFV600 突变型肿瘤患者 QTc 间期的影响。还评估了达拉非尼的血浆浓度及其代谢物（即羟基-达拉非尼、羧基-达拉非尼、去甲基-达拉非尼）与 QT 间期之间的潜在关系。

　　泰菲乐达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗经美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试检测到的具有BRAFV600E 或 V600 K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。在另一项专门的 QT 研究中也评估了曲美替尼的心率校正 QT 间期延长潜力，未检测到临床相关的 QTc 间期延长。总体而言，这些结果证实，当达拉非尼作为单一药物和曲美替尼联合给药时，达拉非尼治疗对BRAF突变肿瘤患者 QTc 延长的潜在风险较低。微信扫描下方二维码了解更多：