最近，针对急性髓系白血病 (AML) 患者的特定亚群开发了几种靶向药物，包括雷德帕斯（midostaurin），这是 FDA 批准的第一个 FLT3 抑制剂，用于新诊断的 FLT3 突变患者。然而，在最初的 I/II 期临床试验中，一些没有 FLT3 突变的患者对雷德帕斯有短暂反应，表明这种多靶点激酶抑制剂可能更广泛地使 AML 患者受益。在这里，我们证明了雷德帕斯在体外和体内对表达野生型（wt）FLT3 的AML 细胞系和原代细胞的亚微摩尔疗效，并将其有效性与目前临床试验中的其他FLT3 抑制剂的有效性进行了比较。发现雷德帕斯与标准化疗药物和一些针对 AML 细胞的靶向药物有协同作用，而 FLT3 没有突变。该机制可能部分涉及雷德帕斯的独特激酶谱，其中包括与AML 转化有关的蛋白质，例如SYK 或KIT，或ERK 通路或可行性信号传导的抑制。我们的研究结果支持进一步研究雷德帕斯作为无 FLT3 突变的 AML 患者的化学增敏剂。
酪氨酸激酶 (TK) FLT3 中的突变代表了急性髓性白血病 (AML) 中最普遍和为数不多的临床验证靶点之一。AML 中存在两大类 FLT3 突变：(a) 近膜结构域中的内部串联重复 (ITD)，在大约 23% 的 AML 病例中检测到，以及 (b) 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 中的点突变，在7% 的 AML 患者。突变也发生在 III 类受体酪氨酸激酶家族的其他成员中，包括 c-KIT，可表达为 ITD，总发生率为 17%，以及血小板衍生生长因子受体 α 和 β（PDGFRA 和 PDGFRB） )，比较少见。
雷德帕斯是第一个被批准用于 AML 的FLT3 抑制剂。虽然最初用于突变 FLT3 阳性 AML，但临床结果表明它对表达野生型 (wt) FLT3 的 AML 也有效。这种临床益处可能是由于多种因素造成的，包括在 70%-100% 的 AML 病例中发生 wt FLT3 的过度表达，或可能在它们杀死不是由致癌 FLT3 驱动的白血病细胞的能力，包括与细胞转化有关的激酶。除了突变的FLT3，雷德帕斯还有其他细胞表面激酶受体作为靶点，包括VEGFR-2、PDGFR-α和PDGFR-β，以及c-KIT；这些蛋白质有助于 AML 细胞的生长和存活。
雷德帕斯具有潜在有用的靶点组合，这些靶点涉及多个关键信号通路，这种多靶点行为可能解释了该抑制剂对多种 AML 基因型的观察功效。此外，考虑到 wt FLT3 的过度表达是大多数 AML 病例的特征，抑制 wt FLT3 的重要性以前可能未被重视。
早期研究揭示了没有 FLT3 突变的 AML 患者对雷德帕斯临床反应的潜力，并且与本文使用我们的基于细胞系和小鼠 wt FLT3 AML 模型的结果一致。具体而言，在一项 IIb 期研究中，在 16/35 携带 FLT3 突变的 AML 患者和 20/57 名表达 wt FLT3 的 AML 患者中观察到血液学改善，并且超过一半的患者表现出外周血或骨髓原始细胞减少，独立于FLT3 突变状态，尽管在突变 FLT3 阳性患者中观察到的总体发生率较高。类似地，在 I 期研究中，每天两次 100 毫克雷德帕斯治疗导致 8/23 名表达 FLT3 的野生型患者和 5/56 名表达突变型 FLT3 的患者完全缓解，其中 9 名野生型 FLT3 患者和 2 名突变型 FLT3 患者存活超过4年。对于每天两次接受 50 mg 雷德帕斯联合化疗或化疗后的患者，wt FLT3 AML 的完全缓解率为 74%，突变 FLT3 AML 的完全缓解率为 92%。
在 AML 患者的大型 III 期 RATIFY 试验中也观察到了临床益处，无论他们的 FLT3 突变体：FLT3 重量比和他们所携带的 FLT3 突变类型如何。在此基础上，一项多国随机 III 期临床试验已经开始，研究雷德帕斯联合化疗以及作为单药维持治疗在新诊断的携带 wt FLT3 的 AML 患者中的疗效。
用 FLT3 抑制剂作为单一药物治疗 AML 患者不太可能导致完全缓解，因此与其他药物联合使用可能会提供更多的临床益处，正如之前所观察到的那样。FLT3 抑制剂与其他药物联合使用的好处是可以克服某些形式的耐药性。例如，雷德帕斯通过抑制 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白 ABCB1 的药物转运功能，使多药耐药的癌细胞对标准化疗药物重新敏感。
第一代 FLT3 抑制剂（如雷德帕斯）作为单一药物的总体反应率在 0% 到 3% 之间，而当这些抑制剂与标准化疗联合使用时，总体反应率为 20% 到 40%。相比之下，第二代 FLT3 抑制剂作为单一药物的总体反应率为 40%-50%；然而，这些抑制剂的反应持续时间很短，血液学恢复不完全。第二代 FLT3 抑制剂的其他局限性包括克诺拉尼的半衰期短（6-8 小时），需要每天给药三次，以及奎扎替尼对 FLT3-TKD 突变体缺乏活性，例如发生在 D835 或F691 残基。
我们证明了雷德帕斯作为多种化疗药物和靶向药物的化学增敏剂的能力，这些药物和靶向药物的作用是针对 AML 细胞的，无论其 FLT3 突变状态如何。由于雷德帕斯会导致Mcl-1 和Bcl-xL 等活力信号分子的丧失，我们提出midostaurin 对AML 细胞凋亡机制的直接影响，除了药物的广泛靶点，包括 KIT、PDGFR、VEGFR 和 SYK 等分子，可能有助于雷德帕斯的广泛协同潜力。在雷德帕斯与venetoclax、navitoclax 或S63845联用之间观察到协同作用；我们测试的一组表达 wt FLT3 的人 AML 细胞系包括那些对作为单一药物的 venetoclax 表现出高敏感性或相对高抗性的细胞系，正如之前报道的那样。我们通常观察到midostaurin 和标准化疗药物之间的一些组合显示出比其他药物更强的协同作用，同时观察到midostaurin + Ara-C 对表达FLT3 和wt FLT3 的突变细胞的联合作用相对较弱。针对 Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ 细胞依次或同时施用米多林和 Ara-C 导致协同效应相加，通常具有可比性。我们的发现与 Ara-C+midostaurin 处理的 AML 细胞系和患者样本的可变结果报告一致，在 wt FLT3 表达细胞中经常观察到拮抗作用（90%），在 FLT3-ITD 阳性细胞中观察到的较少，对给药时间或顺序的影响很小。
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