达拉非尼(dabrafenib)加曲美替尼组合的疗效

　　在初步分析中，达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼的组合在日本患有BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性，值得进一步研究。本研究评估了日本BRAFV600E/K 突变实体瘤（第 1 期）和黑色素瘤（第 2 期）患者中达拉非尼 150 毫克每天两次加曲美替尼 2 毫克每天一次的安全性和耐受性、药代动力学 (PK) 和初步疗效。第 1 阶段主要旨在评估通过不良事件 (AE)评估的安全性和耐受性，第 2 阶段的主要终点是评估确认的总体反应率 (ORR)。第一阶段的次要终点包括PK、确认/未确认ORR和反应持续时间 (DOR)。第 2 阶段的次要终点是PK、未确认的ORR、DOR、安全性和耐受性。该研究共招募了 12 名皮肤黑色素瘤患者（第 1 期 6 名和第 2 期 6 名），并接受了达拉非尼和曲美替尼的联合治疗。常见AE(≥50.0%) 包括发热 (75%)、天冬氨酸转氨酶升高 (67%)、外周水肿 (50%) 和鼻咽炎 (50%)。研究者评估的ORR在第一阶段的 5 名患者 (83%) 和 5 名患者 (83%；95% 置信区间，35.9-99.6；P< 0.0001) 在第 2 阶段。达拉非尼和曲美替尼的血浆浓度似乎在第 3 周达到稳定状态。总体而言，日本患者中达拉非尼加曲美替尼组合的疗效和PK特性与全球研究中观察到的相当。

　　达拉非尼（Dabrafenib）是一种强效选择性 BRAF 激酶活性抑制剂，根据 3 期试验的结果获得批准，该试验表明BRAFV600E 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期 (PFS) 显着改善。曲美替尼是一种可逆的、高度选择性的 MEK1/MEK2 激活和激酶活性的变构抑制剂，根据第 3 阶段证明的结果，被批准用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人患者，其中包含BRAFV600E/K 突变审判。由于 BRAF 和 MEK 抑制剂单药治疗对 PFS 的适度改善、对 BRAF 抑制的耐药性的发展、BRAF突变型黑色素瘤患者在对 BRAF 抑制剂单药治疗产生耐药性后的不良预后以及相关的严重皮肤毒性，感兴趣的是将致癌 BRAF 抑制与 MAPK 途径中的下游 MEK 抑制相结合，以帮助改善患者的预后。在BRAFV600 突变黑色素瘤细胞系中观察到达拉非尼和曲美替尼的组合通过同时抑制 ERK 产生协同作用，并且在体内BRAFV600 突变黑色素瘤异种移植物中观察到耐药性的延迟出现与单一疗法相比，皮肤毒性降低。在一项 2 期研究中，与 dabrafenib 单药治疗相比，dabrafenib 和曲美替尼联合治疗显着改善了 PFS，并降低了已知 BRAF 抑制剂诱导的过度增殖性皮肤病变（如皮肤鳞状细胞癌、乳头状瘤和角化过度）的频率。转移性黑色素瘤。

　　在关键的 3 期研究中，达拉非尼和曲美替尼的组合显示，BRAFV600 突变阳性黑色素瘤患者的 PFS、总生存期 (OS) 有统计学意义和临床相关的改善。由于亚洲患者的数据非常有限，本研究旨在确定达拉非尼联合曲美替尼在日本BRAFV600E/K 突变阳性实体瘤（包括黑色素瘤）患者中的安全性和初步疗效。

　　在 2 期研究中，达拉非尼和曲美替尼联合作为一线治疗不可切除或转移性疾病的疗效显示出稳健的缓解率（83%），研究者评估和独立评估（就确认的 ORR 而言）一致，在日本患者，这足以证明进一步的临床开发是合理的。此外，日本患者与全球研究中的患者对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应率似乎没有重大差异。在第一阶段的 PFS 评估中，无论是研究者评估还是独立评估，6 名患者中有 3 名患者的 PFS 为 40 周或更长（最多 65.1 周）。在本研究的第 2 阶段，6 名患者中有 3 名确诊为 PD。研究者评估这三名患者的 PFS 范围为 19.1-47.9 周，与独立评估大致一致。根据研究者的评估，中位反应持续时间为 32.1 周，根据独立评估为 45 周。据报道，迄今为止进行的临床研究中，中位 PFS 为 9.3-11.4 个月，中位反应持续时间为 9.2-13.8 个月。因此，第一阶段的中位 PFS 和反应持续时间与迄今为止进行的临床研究结果相似。本研究纳入的患者均为V600E突变阳性恶性黑色素瘤患者，未获得V600K突变阳性恶性黑色素瘤患者的临床资料。因此，未来需要积累临床数据来评估日本 V600K 突变阳性恶性黑色素瘤患者的疗效。

　　在 V600E 或 V600K 突变阳性晚期实体癌患者中重复给药 dabrafenib 150 mg 每天两次和曲美替尼 2 mg qd 后，dabrafenib 似乎被迅速吸收。观察到重复给药时达拉非尼的血浆 AUC0-12 h（第 21 天）低于 AUC0-inf（第 1 天），这可能支持达拉非尼诱导代谢自我诱导的结果。本研究中观察到的结果与全球研究中观察到的结果一致。同样，在曲美替尼 2 mg qd 和达拉非尼 150 mg 两次重复给药后也观察到曲美替尼的快速吸收归因于曲美替尼的半衰期较长，约为给药间隔（24 h）的 3.5 倍。达拉非尼和曲美替尼的血浆浓度似乎在第 3 周达到稳定状态，但达拉非尼及其代谢物的血浆谷浓度在第 8 周及之后的变化很大。

　　本研究招募的患者总数相对较少（n=12），但达拉非尼（150 mg bid）和曲美替尼（2 mg qd）联合治疗的安全性、有效性和PK的评估结果与全球差异不大临床研究结果。总之，这种联合疗法在日本不可切除或转移性BRAF突变阳性皮肤恶性黑色素瘤患者中的安全性、有效性和 PK可以从全球临床研究结果类推。微信扫描下方二维码了解更多：