达拉非尼Dabrafenib对BRAFV600E突变肺癌的活性

　　在大约 1-2% 的肺腺癌中发现了激活的BRAFV600E 突变，这为测试针对该疾病的靶向治疗提供了机会。达拉非尼Dabrafenib是一种口服选择性BRAF激酶抑制剂。本研究的目的是评估 dabrafenib 在晚期BRAFV600E 突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中的临床活性。

　　方法

　　在这项针对既往接受过治疗和未接受过治疗的 IV 期、转移性 NSCLC 和BRAFV600E 突变患者的多中心、非随机、开放标签研究中，我们评估了口服达拉非尼（150mg，每天两次）的抗肿瘤活性和安全性。主要终点是接受≥ 1 剂研究药物的患者的研究人员评估的总体反应率（ORR）。对所有接受治疗的人群（接受≥ 1 剂研究药物的所有先前接受治疗和未接受治疗的患者）进行安全性分析。该研究正在进行中，但未招募该队列的参与者。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号NCT01336634。

　　发现

　　2011 年 8 月至 2014 年 2 月期间，共招募了 84 名既往接受过治疗和未接受过治疗的患者。研究人员评估的 78 名预处理患者的 ORR 为 33%（95% 置信区间 [CI]，23·1 至 44·9）。独立审查委员会对 ORR 的评估与基于研究者的评估一致。六名以前未经治疗的患者中有四名有客观反应。一名患者在研究中死于颅内出血，研究者认为该出血是由研究药物引起的。84 名患者中有 35 名 (42%) 报告了严重不良事件。常见的 3 级或更高级别的不良事件是皮肤鳞状细胞癌（84 名患者中的 10 [12%]）、虚弱（84 名患者中的 4 [5%]）和基底细胞癌（84 名患者中的 4 [5%]）。

　　据我们所知，这是第一项针对BRAFV600E 突变型 NSCLC 的前瞻性试验，以显示 BRAF 抑制剂的临床活性。此处呈现的结果表明，达拉非尼Dabrafenib可能代表BRAFV600E 突变型 NSCLC患者的未来治疗选择，该人群的治疗选择有限。

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占肺癌的 85%，仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。在过去的几十年里，在定义肺癌的分子发病机制方面取得了重大进展——特别是在检测关键致癌驱动因素方面——导致特定靶向药物的加速开发。BRAF基因中的组成性激活突变，首先于 2002 年在肺癌中描述，驱动含有它们的癌细胞的生长和存活，并且对多种肿瘤类型的选择性 BRAF 抑制剂治疗极为敏感。此外，BRAFV600E 在转基因鼠肺癌模型中充当致癌驱动因子。

　　这项 2 期研究证明了达拉非尼dabrafenib 单药治疗对BRAFV600 突变 NSCLC患者的抗肿瘤活性。我们报告了 78 例既往接受过治疗的转移性BRAF达拉非尼单药治疗的确认 ORR 为 33%，DCR 为 58%V600 突变的 NSCLC。中位 PFS 和 DOR 分别为 5·5 和 9·6 个月。反应持久且起效快，在第 6 周的第一次基线后评估中最初观察到 73% 的反应。独立审查临床活动数据的结果与研究者评估的反应一致。这些先前接受过 1 到 3 线治疗的患者的初步生存数据显示，中位 OS 为 12·7 个月。到目前为止，晚期 NSCLC 患者的靶向治疗选择是有限的，除了携带EGFR基因激活突变或 ALK 重排的癌症患者亚组。BRAF 抑制剂在转移性BRAF 中的抗肿瘤活性V600E 突变型肺癌主要在孤立的临床病例、一个 35 名患者的回顾性病例系列和 19 名患者的篮子试验中报道。在最近报道的 2 期篮子研究中，一组 19 名BRAFV600 突变型 NSCLC患者接受 BRAF 抑制剂威罗菲尼治疗，ORR 为 42%，中位 PFS 为 7·3 个月，与临床活性相似在一个更大的队列中观察到。目前的结果也优于在BRAFV600E 转移性黑色素瘤中观察到的结果（中位 PFS 和 DOR 分别为 5·1 和 5·5 个月）。但是，应谨慎解释交叉试验比较。该BRAFV600E 突变激酶被认为是不同癌症的有希望的治疗靶点，靶向突变激酶是恶性 BRAF V600 突变黑色素瘤的标准方法。

　　总之，据我们所知，这项研究是首次针对BRAFV600E 突变型 NSCLC的 BRAF 抑制试验。达拉非尼Dabrafenib在大量患者中诱导了持久的临床反应，并且具有可接受的安全性。本研究定义了一个新的转移性 NSCLC 分子亚组，其中达拉非尼显示出显着的抗肿瘤活性。这些结果强调了在晚期 NSCLC 患者中筛查BRAF基因改变的重要性，尤其是在EGFR和ALK阴性患者中。当前研究的潜在局限性是仅包含BRAFV600E 突变患者，因此无法分析其他BRAF 中的达拉非尼活性- 突变型和野生型 NSCLC 以及在进展时缺乏系统性肿瘤活检来评估对 BRAF 抑制的抗性机制。微信扫描下方二维码了解更多：