乳腺癌药物来那替尼(neratinib)的抗性

　　我们通过逐渐增加剂量开发了耐来那替尼的HER2 突变癌细胞。RNA 测序将 TORC1 信号确定为一种可操作的耐药机制。HER2突变型乳腺癌 PDX 中的原发性和获得性来那替尼（neratinib）耐药也与 TORC1 过度活跃有关。RAPTOR 或 RHEB 的遗传抑制消融了 P-S6 并恢复了对 TKI 的敏感性。TORC1 抑制剂依维莫司和来那替尼（neratinib）的组合有效地阻止了来那替尼耐药的异种移植物和由来那替尼耐药的 PDX 建立的类器官的生长。RNA 和全外显子组测序显示，在耐来那替尼模型的一个子集中存在 RAS 介导的 TORC1 激活。HER2的DNA测序- 临床上对来那替尼难治的突变肿瘤，以及对来那替尼治疗进展的患者的 ctDNA 分析，显示出聚集以激活 mTOR 通路的基因组改变的富集。

　　癌症基因组图谱 (TCGA) 等大规模肿瘤基因组分析工作已经确定了人类表皮生长因子受体 2(HER2/ERBB2)基因中的复发性体细胞突变，其中许多已在临床前和临床上被证明是致癌驱动因素。

　　不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 来那替尼（neratinib）在具有HER2突变的乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床前模型中显示出显着的抗肿瘤活性。在这些有希望的结果的鼓舞下，转移性乳腺癌的 mutHER 试验和 SUMMIT 篮式试验等 II 期试验探索了来那替尼对HER2突变型癌症患者的临床疗效。最近公布的 SUMMIT 试验结果表明，来那替尼对乳腺癌、宫颈癌和胆管癌患者具有临床益处。然而，来那替尼对携带HER2错义突变的结直肠癌、胃食管癌和卵巢癌无效。这些差异在临床受益提示响应的基因修饰的存在，反过来，需要制定合理的药物组合，以规避从头耐药性。此外，即使是那些从来那替尼中获益的患者最终也会发展为耐药性转移性疾病。在本研究中，我们旨在确定HER2 中来那替尼耐药的临床可行机制- 突变癌症，并提供一种治疗策略来恢复对来那替尼表现出原发性或获得性耐药性的肿瘤的反应。

　　HER2基因中的功能获得性突变促进肿瘤发生，并且在临床前研究中已显示对 HER2 定向疗法敏感。包括来那替尼、阿法替尼和波齐替尼在内的 HER2 抑制剂在一部分HER2突变癌症患者中产生了良好的反应。HER2T7981的开发在来那替尼上进展的HER2突变肿瘤中的守门人突变进一步表明HER2突变的致癌驱动作用。然而，对来那替尼和其他 HER2 靶向疗法的临床反应是异质的并且通常是短暂的，这表明来那替尼单一疗法可能不是治疗HER2突变癌症的有效方法。因此，成功治疗HER2-mutant癌症需要的分子司机的身份从头和获得性耐药性，并在此基础上，实施有效的治疗组合。

　　在这项研究中，我们将 TORC1 的过度激活确定为驱动HER2突变癌症中对来那替尼（neratinib）的原发性和继发性耐药的潜在可行机制。TORC1 复合物是癌症中常见的信号通路的重要下游效应器，以前曾被认为是 ERBB 受体靶向疗法的逃逸机制。mTOR-HER2 轴的联合抑制已被证明可以恢复对拉帕替尼和曲妥珠单抗耐药的 HER2+ 乳腺癌中抗 HER2 药物的敏感性。类似地，EGFRΔE746–A750+T790M对阿法替尼/西妥昔单抗组合耐药的小鼠肺肿瘤表现出显着升高的 TORC1 活性。此外，在 EGFR TKI 进展前和进展后收集的EGFR突变肿瘤的DNA 测序显示获得了与厄洛替尼耐药性有因果关系的新型 MTORE2914K突变。在来那替尼敏感的HER2突变细胞中联合抑制 HER2 和 TORC1优于单独抑制 HER2，这也表明HER2突变癌症依赖于 TORC1 信号传导。

　　与这些临床前发现一致，在晚期HER2突变肺癌患者的随机 II 期研究中，来那替尼加替西罗莫司的组合与单药来那替尼相比具有更高的总体反应率、临床获益率和无进展生存期。添加替西罗莫司的耐受性良好，3 级腹泻的发生率相当（12%对14%）。总的来说，这些数据表明对 mTOR 轴的微妙依赖被硬连线作为HER2 突变体的逃逸机制癌症在 HER2 抑制剂的选择压力下进化。

　　在这项研究中，我们表明 TORC1 的药理学和遗传抑制导致来那替尼敏感性几乎完全恢复。来那替尼/依维莫司的组合导致体内来那替尼耐药肿瘤的显着抑制或消退，而没有相关的毒性。最后，在亲本药物敏感细胞中TORC1的组成型激活消除了它们对来那替尼的敏感性。微信扫描下方二维码了解更多：