雷德帕斯(midostaurin)降低急性髓系白血病中的调节性T细胞标志物

　　急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其中唯一的治愈方法是同种异体干细胞移植 (Allo-HSCT)。供体 T 细胞对白血病克隆的识别和消除对 Allo-HSCT 的成功做出了重大贡献。FLT3-ITD 是 AML 中的一种常见突变，与不良预后相关。最近，雷德帕斯（midostaurin）成为 FDA 批准的第一个 FLT3 抑制剂，用于FLT3移植前患者-ITD 与标准疗法相结合。除了可能影响 T 细胞信号传导的多激酶活性外，FLT3 抑制剂还诱导恶性细胞凋亡，这也可能增强抗原呈递以激活 T 细胞。考虑到这些抑制剂在 AML 患者中的临床使用增加，以及它们作为单一药物使用所带来的临床益处有限，需要了解 FLT3 抑制剂如何影响 T 细胞群和功能，以提高其临床益处。我们检查了四种不同的 FLT3 抑制剂（雷德帕斯、索拉非尼、坦杜替尼和奎扎替尼）对从健康供体和 AML 患者获得的外周血单核细胞 (PBMC) 中 T 细胞群的影响。雷德帕斯（Midostaurin）表现出 CD4 + CD25 + FOXP3 + T 细胞群的显着减少和FOXP3mRNA 在健康和 AML PBMC 中的表达。同样，从接受雷德帕斯治疗的 AML 患者收集的样本显示 Tregs 标志物减少。干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和 IL-10 水平在雷德帕斯治疗后也降低。考虑到 FDA 批准在移植前环境中用于 AML 患者的雷德帕斯，我们的发现将具有重要的临床意义，因为它为在移植后患者中使用雷德帕斯的功能研究提供了基本原理。

　　急性髓性白血病 (AML) 是所有白血病死亡率最高的疾病，是美国成人最常见的急性白血病形式。AML 是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其特征是血液和骨髓中髓系原始细胞的克隆扩增。目前可用于诊断为 AML 的患者的治疗方法可能因患者的年龄和疾病风险状况而异，但典型的治疗选择是诱导治疗、巩固治疗和同种异体造血干细胞移植 (Allo-HSCT)。在可用的治疗方法中，缓解后异基因造血干细胞移植疗法是唯一提供治愈潜力的选择，这主要是由于称为移植物抗白血病 (GvL) 效应的免疫学过程，其中供体细胞毒性 T 细胞根除残留的恶性细胞。然而，异基因造血干细胞移植也可能导致称为移植物抗宿主病 (GvHD) 的具有挑战性的条件，其中 T 细胞靶向正常健康细胞，呈现主要毒性以克服。因此，了解 T 细胞在 GvL 中的作用对于优化 AML 患者的治疗至关重要。

　　FLT3 和 FLT3 配体 (FLT3L) 信号已显示通过增加树突细胞数量间接扩大 Treg。因此，负责激活 FLT3 信号通路的机制也可能导致调节性 T 细胞的扩增，从而诱导白血病细胞的抑制性免疫反应和免疫逃避是合理的。因此，我们假设用 FLT3 抑制剂抑制 FLT3 信号通路会影响 T 细胞群，尤其是调节性 T 细胞。与第二代 FLT3 抑制剂索拉非尼和奎扎替尼不同，第一代 FLT3 抑制剂 Midostaurin 和 tandutinib 特异性较低，可抑制多种酪氨酸激酶。出乎意料的是，在健康的 PBMC 和 AML PBMC 中，只有 Midostaurin 而不是所有 FLT3 抑制剂都会导致 Tregs 显着减少。这表明由 FLT3 信号通路介导的机制以外的机制是导致 Treg 减少的原因。先前的研究表明，IL-2 和 IL-7 对维持 Treg 细胞的稳态很重要。IL-7 诱导 T 细胞表面 CD25 的表达并扩增 Treg。此外，IL-2 已被证明可以在体内将癌症患者的 CD4 + CD25 + T 细胞群增加 4 倍，并在体外增加其抑制能力。此外，有证据表明诱导性 Tregs (iTregs) 需要持续供应 IL-2 才能正常发育和发挥功能。Midostaurin 是否干扰 IL-2 和 IL-7 信号通路和下游靶点尚不清楚。Midostaurin 对 IL-2 和 IL-7 下游的 JAK/STAT 和 PI3K/AKT 信号通路的抑制作用可能是一种可能的机制。

　　以前的研究表明，PI3K/AKT 抑制剂可以减少 Treg 群体而不影响其他 T 细胞群体。STAT5 对 IL-2 反应、Treg 细胞发育和FOXP3的表达至关重要。事实上，STAT5 是一种转录因子，也在 FLT3-ITD 的下游起作用，使其成为雷德帕斯（Midostaurin）的潜在靶标.最近的研究报道，酪氨酸激酶抑制剂增加了 FLT3-ITD的细胞表面定位.虽然该研究没有解决 FLT3 抑制对调节性 T 细胞的影响，但这表明米司他林在增强 FLT3 导向的 AML 免疫治疗方面具有双重作用。尽管midostaurin 减少Tregs 的机制尚不清楚，但我们的数据表明这种多激酶抑制剂可能对Treg 细胞具有差异特异性的T 细胞信号通路产生脱靶效应。该研究的一个局限性是缺乏对 T 细胞标记物的全面分析，以排除 Midostaurin 对其他 T 细胞群的潜在影响。我们目前正在探索 Midostaurin 对 Tregs 功能和库的影响，因为这可能为改善 AML 患者的 GvL 效应提供有价值的信息。

　　我们得出结论，雷德帕斯（midostaurin）在体外和一些 AML 患者中均表现出 Treg 群的减少。鉴于最近 FDA 批准米妥林联合化疗治疗 AML，这些结果突出了这种药物的新治疗优势，特别是在移植后环境中以及与免疫治疗相结合时可能有益。微信扫描下方二维码了解更多：