米哚妥林(Midostaurin)获批了2个适应症

　　米哚妥林（Midostaurin）是一种原型激酶抑制剂，最初作为蛋白激酶 C 抑制剂开发，随后作为血管生成抑制剂开发，基于其对血管内皮生长因子受体的抑制作用。尽管临床前数据很有希望，但对多种疾病的早期临床试验仅显示出适度的疗效。1996年，fms样酪氨酸激酶3（FLT3) 急性髓性白血病 (AML) 中的激活突变首先被发现。几年后，米哚妥林被发现是 FLT3 酪氨酸激酶的有效抑制剂，并且对 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式具有活性，后者会导致晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)。通过产业界和学术界的一系列合作，在癌症和白血病 B 组 10603/RATIFY 研究中评估了米哚妥林联合标准化疗，这是一项针对新诊断的FLT3患者的大型 3 期随机安慰剂对照试验- 突变的 AML。这是第一项显示在该人群中在标准化疗基础上增加靶向治疗后总体生存率和无事件生存率显着改善的研究。大约在同一时间，在晚期 SM 患者中使用米哚妥林的其他试验中也观察到持久反应。总的来说，这些临床数据导致美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准米哚妥林用于新诊断的FLT3突变 AML 和晚期 SM。

　　米哚妥林是一种多激酶抑制剂，最近被批准用于成人患者的 2 个适应症：(1) 新诊断的急性髓系白血病 (AML) 具有 fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 突变和 (2) 晚期系统性肥大细胞增多症 (SM) 。其临床开发分三个阶段进行。首先，基于对蛋白激酶 C (PKC) 的活性，它在临床试验中被评估为慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和黑色素瘤的单一疗法，以及作为单一药物或联合化疗对抗实体瘤，无需根据肿瘤基因型进行预选，这些研究提供了该化合物的安全性和药代动力学数据。其次，在其血管内皮生长因子受体和血管生成抑制作用的支持下，在糖尿病相关黄斑变性患者中进行了评估。阶段1和2表现出不充分的效力，以保证进一步的临床开发。在确定其他靶点后，第 3 阶段的重点是抑制 AML 中的 FLT3 和晚期 SM 中的 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶 (KIT)。在后面的这些研究中，患者是根据与更明确的致癌基因成瘾（分别为FLT3和KIT）相关的基因型选择的。

　　米哚妥林及其活性代谢物靶向 FLT3 和 KIT 的突变形式以及与白血病发生有关的其他蛋白激酶。关键的 AML 试验侧重于携带FLT3突变的患者，以及针对具有激活KITD816 突变的晚期 SM 患者的试验。对于 AML，一个关键决定是尽早关注一线治疗（与化疗相结合），而不是采用首先关注复发/难治性疾病的传统方法。米哚妥林在这两个适应症中均表现出良好的安全性。在注册试验中，米哚妥林提高了 AML 的总生存率 (OS)，并显示出作为晚期 SM 的单一药物控制疾病的令人信服的证据。

　　米哚妥林成为药物发现计划的开发候选药物，旨在提高 staurosporine 对 PKC 的选择性，PKC被认为是肿瘤学和其他几个适应症的有吸引力的治疗靶点。Staurosporine，一种首先从Streptomycesstaurosporeus 中分离出来的生物碱，是最早显示通过抑制蛋白激酶抑制细胞增殖的化合物之一。1986 年，据报道星形孢菌素在低纳摩尔浓度下可有效抑制 PKC 的酶活性。通过 Ciba-Geigy 内的发酵获得足量的星形孢菌素，使药物化学家能够着手一项计划，以发现新型、有效和选择性的 PKC 抑制剂。然而，鉴于难以达到适当水平的靶标选择性，当时将任何激酶信号抑制剂从实验室转移到临床的想法遭到了担忧。

　　米哚妥林治疗 AML 的临床应用

　　在 CML 中，BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼通过引入靶向驱动恶性肿瘤的潜在遗传异常的新范式，彻底改变了癌症的治疗。在 1990 年代中期，转化科学家报告说，大约 30% 的 AML 患者在跨膜酪氨酸激酶 FLT3 中有激活突变。发现更常见的内部串联重复 (ITD) 突变特别不祥，导致标准化疗快速复发和缩短生存期。

　　诺华和丹娜—法伯癌症研究所的研究人员在 1990 年建立的学术/工业合作下密切互动。在这种既定的合作环境中，Paul Manley 选择了一组受体酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的 FLT3 抑制剂，并将这些发送给 James Griffin 的小组2000 年在 Dana-Farber 癌症研究所评估它们对 FLT3 依赖性细胞的影响。Ellen Weisberg 在 Griffin 实验室使用通过转染编码 FLT3 激酶中的 ITD 或酪氨酸激酶结构域 (TKD) 点突变的构建体而使生长因子独立的鼠 Ba/F3 细胞测试了这些化合物。细胞生长减少被确定是由于诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。随后，还发现米哚妥林（Midostaurin）的代谢物在浓度显着低于患者口服治疗剂量后达到的稳态浓度时具有抗FLT3 的活性。

　　大约在同一时间，Gary Gilliland 的实验室通过用突变的 FLT3 构建体转染小鼠造血干细胞，然后将这些细胞移植到亚致死照射的小鼠中，开发了一种小鼠骨髓增殖性肿瘤模型。当小鼠接受用 FLT3-ITD 转导的骨髓移植时，所有服用口服生物可利用米哚妥林制剂的动物都存活了 90 天，而对照组动物的存活率约为 20%。值得注意的是，该模型没有产生形态学 AML，而是一种高度增殖和侵袭性的肿瘤，其特征是成熟细胞的过度产生，从而验证了突变的 FLT3 引起增殖推力的能力，但也表明它可能不是白血病的发展。微信扫描下方二维码了解更多：