肝纤维化是一种以细胞外基质 (ECM) 过度积累为特征的慢性肝病的常见结果，是全球死亡的主要原因。酪氨酸激酶抑制剂来那替尼是FDA批准用于HER2阳性乳腺癌治疗的人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂；然而，它尚未被评估用于肝纤维化治疗。我们阐明了来那替尼（neratinib）在肝星状细胞 (HSC) 和 CCl4体内模型中的抗纤维化作用-诱发的肝纤维化。HSC 激活是肝纤维化的关键步骤，并且在胶原沉积中起关键作用，因为它主要负责过度的 ECM 产生。在转化生长因子 (TGF-β) 孵育的 LX-2 细胞和培养激活的原代人类 HSC 中评估了来那替尼对 HSC 的影响。体内研究结果表明，来那替尼可抑制 CCl4诱导的炎症反应、HSC 分化和胶原蛋白积累。此外，来那替尼（neratinib）的抗纤维化作用与 HER2 信号通路无关。来那替尼抑制模型中活化 HSC 中 FGF2 的表达和血清 FGF2 水平，表明来那替尼具有抗肝纤维化的治疗效力和应用于其他纤维化疾病的潜力。
几十年来，肝纤维化的发病机制已被广泛研究，以确定该疾病的有效疗法。肝纤维化的特征是由病毒感染、酒精、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病和代谢性疾病等肝损伤引起的细胞外基质 (ECM) 蛋白的净积累。在肝脏疾病的早期阶段，炎症反应和肝损伤开始，肝脏持续炎症导致ECM蛋白，如胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白的病理性积累。ECM 降解基质金属蛋白酶 (MMPs) 及其特异性抑制剂 (TIMPs)的异常调节导致过量 ECM 蛋白的积累。
本研究旨在寻找靶向 aHSCs 的药物化合物，以减轻肝纤维化而不引起正常细胞毒性。药物再利用为 FDA 批准的药物提供了证据，这些药物也可能有效治疗其他疾病。为此，通过使用 HSC 中的激酶抑制剂库进行基于细胞的筛选，来那替尼被确定为潜在的活性候选物。Neratinib (NERLYNX; Puma Biotechnology, Inc.) 是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向人表皮生长因子受体 (EGFR)、HER2 和 HER4。目前，它已被 FDA 批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌的延长辅助治疗，并且正在进行肺癌、结直肠癌和膀胱癌的临床试验。虽然腹泻被认为是一种不良反应，但使用止泻药是可以预测和控制的。我们确定了来那替尼是否能减轻四氯化碳 (CCl4) 诱导的纤维化小鼠模型中的肝纤维化。为了验证这一假设，我们检查了来那替尼是否抑制 LX-2 细胞的促纤维化活性和原代人星状细胞 (hpHSC) 的激活。我们还讨论了生长因子信号以阐明参与 HSC 激活的潜在分子机制。
来那替尼（neratinib）被 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。临床研究报告说，来那替尼不仅影响乳腺癌，而且影响非小细胞肺癌、结直肠癌和胆管癌。在这项研究中，我们通过检查来那替尼抑制 HSC 激活的功效，首次评估了来那替尼对肝脏的抗纤维化作用。来那替尼在体外对 HSC 活化显示出有效的抑制作用。为了评估抗纤维化作用，来那替尼口服给药于小鼠与CCl4诱导的肝纤维化，结果显示，在肝纤维化的早期和晚期较强的抗纤维化作用。探索与 HSC 激活相关的信号通路以阐明作用机制。
ECM 蛋白的积累是由肝损伤引起的慢性炎症后发生的伤口愈合过程的结果。在过去的几十年里，肝纤维化的管理取得了相当大的进展，包括饮酒、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和代谢紊乱等多种因素被确定为肝纤维化的重要原因。长期肝纤维化会导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌和死亡。最近，包括抗病毒药物在内的几种药物已被 FDA 批准用于治疗肝纤维化。然而，这些药物仅在某些情况下有用，目前还没有成功的肝脏特异性纤维化疗法。此外，除了刺激血小板生成的 Mulpleta（lusutrombopag）外，没有 FDA 批准的小分子靶向抗纤维化疗法。因此，开发抗纤维化药物对于通过抑制肝纤维化源来逆转晚期纤维化是必不可少的。
我们的结果表明，来那替尼（neratinib）通过抑制 HSC 活化，在早期和晚期改善了 CCl4诱导的肝纤维化。aHSCs 是肝纤维化的主要效应细胞，约占产生 ECM 的肌成纤维细胞的90%。HSC活化和除去aHSCs的抑制进行了研究，作为肝纤维化主要方法。在慢性肝病中开发靶向 aHSC 的小分子以提高治疗效果将是一个合乎逻辑的策略。在激酶抑制剂库筛选后，来那替尼被选为对 hpHSCs 和 LX-2 细胞中的纤维化具有有效抑制作用的药物。微信扫描下方二维码了解更多：
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