来那替尼/奈拉替尼可保护糖尿病患者的胰腺β细胞

　　产生功能性胰岛素的 β 细胞的丧失是糖尿病的标志。哺乳动物不育 20 样激酶 1 (MST1) 是胰腺 β 细胞死亡和功能障碍的关键调节因子；它的缺乏会恢复功能性 β 细胞和正常血糖。MST1抑制剂的鉴定代表了β细胞保护性糖尿病治疗的有前途的方法。在这里，我们将 FDA 批准的靶向 HER2/EGFR 双激酶的药物来那替尼/奈拉替尼确定为有效的 MST1 抑制剂，可提高人类胰岛和 INS-1E 细胞在多种糖尿病条件下的 β 细胞存活率。在一项临床前研究中，来那替尼可减轻高血糖并改善 1 型（链脲佐菌素）和 2 型（肥胖 Leprdb/db）的 β 细胞功能、存活率和 β 细胞质量) 糖尿病小鼠模型。总之，来那替尼是一种以前未被认识的 MST1 抑制剂，代表了一种潜在的 β 细胞保护药物，在体外人类胰岛和体内 1 型和 2 型糖尿病啮齿动物模型中进行了概念验证。

　　胰腺 β 细胞的功能和/或质量丧失是 1 型和 2 型糖尿病 (T1D/T2D)的重要致病标志。胰腺β细胞凋亡有助于产生胰岛素的β细胞的糖尿病的损失，通过在T1D免疫系统的活化迅速诱导和在T2D进展缓慢。此外，β 细胞去分化和由于增殖受损导致的适应性扩增失败是糖尿病中功能性 β 细胞量损失的其他建议机制。β 细胞衰竭的机制很复杂；已经确定了多种触发因素，它们启动影响凋亡基因表达的信号级联反应。迫切需要开发可选择性阻断 β 细胞凋亡并恢复 β 细胞功能且安全性与慢性病治疗相称的新型药物。目前治疗糖尿病的疗法仅针对减轻症状，即通过增强剩余 β 细胞的胰岛素分泌和改善 T2D 中的胰岛素敏感性，以及通过严格控制的 T1D 中的外源性胰岛素疗法使血糖正常化。

　　已经报道了几个系列的 MST1 抑制剂，证明了产生有效的、选择性的小分子抑制剂的可行性。通过对 641 种药物样激酶抑制剂的高度特权集合的生化 MST1 抑制筛选，我们确定来那替尼是一种有效的 MST1 抑制剂。来那替尼是一种共价的、不可逆的 ATP 竞争性 HER2/EGFR 双重抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR，也称为 ErbB-1/HER1）和人表皮生长因子受体 2（HER2，也称为 ErbB-2）是 ErbB 家族的酪氨酸激酶，参与器官发育和生长，以及在各种肿瘤的发病机制中。FDA 批准用于治疗乳腺癌，来那替尼还处于肺癌、结直肠癌和膀胱癌的临床试验中。通过其丙烯酰胺部分，来那替尼与保守的半胱氨酸残基（EGFR 中的 Cys-773 和 HER2 中的 Cys-805）形成共价相互作用，从而导致 ATP 结合位点的紧密结合并强烈抑制 EGFR 信号通路的激活和细胞增殖。然而，这种保守的半胱氨酸在 MST1 中不存在。

　　在这项研究中，我们证明了来那替尼/奈拉替尼作为 MST1 的抑制剂，这是一种以前未被重视的活性，同时具有 HER2/EGFR 的双重抑制作用，推动了其在乳腺癌中的临床应用。我们表明，来那替尼可保护 β 细胞免受体外复杂糖尿病环境在大鼠 INS-1E β 细胞和原代人和小鼠胰岛中的凋亡诱导作用，并在两种广泛使用的糖尿病啮齿动物模型中降低体内高血糖。在新药开发成本不断上升的情况下，重新利用 FDA 批准的药物一直是一个非常有趣的话题，特别是在医疗需求未得到满足的疾病（如 T1D）的情况下。我们的研究表明，来那替尼——在许多用于癌症治疗的 II 期和 III 期临床试验中，在数千名受试者中显示出安全性和良好耐受性，具有治疗糖尿病的治疗效果。尽管腹泻、呕吐和恶心是常见的来那替尼相关不良事件，但它们并未显示出长期毒性或不良后果的风险增加。必须仔细考虑来那替尼对非直接危及生命的疾病（如糖尿病）的耐受性的适当性；因此，副作用可能会阻碍其直接用于治疗 T1D 或 T2D 患者，因此必须在临床糖尿病环境中重新研究。

　　根据我们的小鼠研究，30 天的短治疗间隔可以显着恢复 β 细胞的存活和功能，因此可能足以用于患者的治疗。尤其是在肥胖的 db/db 模型中，很明显来那替尼治疗防止了血糖随时间的严重增加。我们开始实验时，小鼠已经出现轻度高血糖（所有小鼠的平均随机血糖为 271.5 mg/dl）。治疗30天后，对照组为2。

　　该研究显示了激酶抑制剂来那替尼/奈拉替尼在改善高血糖以及改善 β 细胞存活率和致糖尿病条件下的功能方面的有益作用。微信扫描下方二维码了解更多：