然后，我们确定了 44 名在循环中具有可检测到的肿瘤 DNA 的患者，这些 DNA 足以在基线和进展样本中进行AR拷贝数评估。我们观察到 77% 的基线增益和同等比例的没有增益的患者的进展样本中AR状态没有变化。两组中相同的转化率 (23%) 总体上与 CRPC 转移的异质基因组性质及其在循环中的动态表现一致，有趣的是，个体转移中的AR拷贝数状态不会因阿比特龙（abiraterone）而发生显着变化。然后，我们继续评估前阿比特龙血浆样本中具有AR增益或AR-L702H或AR-T878A点突变的患者的前列腺特异性抗原 (PSA) 下降率（AR异常，80 名患者中的 36 名，45% ）。血浆AR异常患者 PSA 下降 ≥ 50% 和 ≥ 90% 的可能性分别低 4.9 和 7.8 倍（P= 0.002 和P= 0.004）。当考虑循环肿瘤 DNA 分数时，没有观察到 PSA 下降的趋势。
与AR增加或突变的患者相比，血浆AR正常的患者总体和无进展生存期也明显更长。P= 1.3e-09 和P= 5.6e-07）。比较AR正常与AR增益的总生存期和无进展生存期（分别为、P= 5.7e-09、P= 3.1e-06），观察到类似的显着性，尽管由于患者数量有限而未得到证实，但类似的趋势对于AR突变体。此外，为了支持这些数据，游泳者的绘图表明，在同时具有AR增益和 PSA 下降的患者中，治疗前存在的AR增益克隆可能继发于耐药性的出现时间比AR短正常患者；具有AR增加和 PSA 下降≥90%的两名患者中的 250 天内均出现放射学进展。在考虑AR基因状态、血清 LDH 和 ALP、总循环 DNA（分为四分位数）和先前使用恩杂鲁胺或奥特罗内（二元）的多变量回归分析中，异常AR仍然是与总体较差相关的唯一显着变量（HR 6.85, 95 % CI 3.21-14.60）和最终模型中的无进展生存期（HR 3.58，95% CI 1.92-6.69）。
我们对CRPC 患者血浆中的所有AR编码区在开始使用阿比特龙前、治疗时和进展后进行了测序，同时评估了拷贝数和体细胞点突变。我们提供了我们报告的初步数据的临床鉴定，支持AR拷贝数增加和对阿比特龙的耐药性之间的关联。一项较小的研究也表明AR增加与对恩杂鲁胺的耐药性之间存在关联。相比之下，对前列腺活检进行的荧光原位杂交报告了AR之间的关联对第一代抗雄激素的扩增和敏感性。未来的研究可能会解释这种不一致的原因，包括前列腺肿瘤和血浆 DNA 之间可能的基因组差异。
在之前接受过恩杂鲁胺或奥特龙治疗的患者中，20 人中有 10 人的AR增加，只有 3 人（所有血浆AR正常）的 PSA 下降≥50%，这与之前的交叉耐药性报告一致。除了预后重要性之外，与较低的 PSA 下降率相关表明AR基因状态可能是阿比特龙耐药的预测因素。这可能表明异常血浆AR患者应选择化疗或放射性药物等治疗。
其他有效的 AR 靶向策略也可能观察到类似的关联，例如恩杂鲁胺或实验药物 ODM-201、ARN-509 和加列酮。这些数据现在需要在随机临床试验中进行前瞻性验证。总体而言，在我们的研究中，基因组畸变与具有临床意义的终点之间的关联表明，循环肿瘤 DNA 是驱动 CRPC 疾病进展的肿瘤克隆的代表。现在阿比特龙的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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