索拉菲尼/索拉非尼耐药的潜在治疗靶点

　　肿瘤坏死因子α（TNF-α）在肝细胞癌（HCC）靶向治疗中的作用仍然未知。目前的研究旨在阐明靶向 TNF-α 克服 HCC 中索拉非尼（索拉菲尼）耐药性的机制作用。

　　方法

　　在 62 例接受手术切除并随后接受索拉非尼辅助治疗的 HCC 患者中分析了 TNF-α 表达与预后的相关性。在不同的 HCC 细胞系中测定 TNF-α 表达和索拉非尼（索拉菲尼）敏感性的关系。在体外和体内检查了索拉非尼和乌司他丁可以抑制 TNF-α 表达的联合治疗效果。

　　发现

　　高 TNF-α 表达与术后接受索拉非尼（索拉菲尼）辅助治疗的 HCC 患者的不良预后相关。体外实验表明，TNF-α通过诱导上皮间质转化（EMT）促进肝癌细胞对索拉非尼耐药。值得注意的是，目前的研究表明，索拉非尼对 TNF-α 的表达和分泌没有显着影响，并且索拉非尼在逆转 TNF-α 高表达的 HCC 细胞中的 EMT 方面效果有限。乌司他丁抑制TNF-α的表达可显着增强索拉非尼对TNF-α高表达的肝癌细胞的体外和体内抗肿瘤作用。

　　我们的研究结果表明 TNF-α 可以作为 HCC 患者索拉非尼（索拉菲尼）敏感性的新预测因子。索拉非尼联合乌司他丁可提高TNF-α高表达患者的HCC治疗效果。

　　临床试验证明，索拉非尼可改善晚期 HCC 患者的预后。然而，耐药性导致索拉非尼治疗的反应率低。因此，有必要寻求新的方法来提高索拉非尼的治疗效果。众所周知，炎症因子在肿瘤发生中起重要作用。TNF-α 是炎症的中心介质，已被证明在慢性炎症和肿瘤发展之间提供了分子联系。然而，TNF-α 表达对 HCC 患者索拉非尼敏感性的影响尚不清楚。

　　我们证明 TNF-α 表达与 HCC 患者的索拉非尼反应呈正相关。结果还表明，索拉非尼并未降低肝癌细胞中TNF-α的表达和分泌。重要的是，用乌司他丁（一种广泛用于治疗炎症性疾病的尿蛋白酶抑制剂）抑制 TNF-α 的表达，显着增强了索拉非尼在体外和体内抑制 HCC 进展的有效性。

　　目前的研究表明，抑制 TNF-α 的表达可能会改善 HCC 患者对索拉非尼（索拉菲尼）的反应。

　　该研究检查了 HCC 患者中 TNF-α 表达与索拉非尼耐药性之间的关联。结果表明，高 TNF-α 表达与对索拉非尼（索拉菲尼）的较差反应相关。我们还证明了索拉非尼对 TNF-α 表达没有显着影响。此外，我们的结果还表明，用乌司他丁 (UTI) 抑制 TNF-α 可通过 NF-κB/EMT 信号通路增强索拉非尼对高表达 TNF-α 的 HCC 细胞的作用。因此，我们的研究表明 TNF-α 过表达是索拉非尼耐药的一种新机制，抑制 TNF-α 可能会增加索拉非尼对 HCC 患者的有效性。微信扫描下方二维码了解更多：