尽管在 ALK 阳性人群中新的靶向治疗取得了进展，但大多数患者在前 2 年内在 ALK 抑制剂治疗下进展；大脑是最常复发的部位。在约 30% 的患者中，ALK 突变是已知的主要耐药机制。传统上，第二代 ALK 抑制剂一直是克唑替尼耐药人群的标准治疗；然而，每种 ALK 抑制剂对 ALK 突变的敏感性不同，这使得耐药人群的最佳治疗策略变得复杂。布加替尼 (布吉他滨) 是一种新型的高选择性、强效的 ALK 和 ROS1 抑制剂，具有高度的选择性。在体外，与克唑替尼相比，布加替尼不仅抑制 ALK 的效力高出 12 倍，而且还抑制IGF-1R、FLT3和EGFR突变体，对EGFRT790M 耐药突变具有一定的活性。
在异种移植模型中，布加替尼克服了对 ALK 抑制剂的耐药性，包括对第一代和第二代抑制剂耐药的ALKG1202R 突变。布加替尼对克唑替尼耐药的ALK的疗效- 阳性患者已在两项早期研究中得到证实，这导致其在这种情况下获得批准，目前正在研究它作为一线疗法与克唑替尼相比对未使用酪氨酸激酶抑制剂的患者。布加替尼不仅表现出有希望的全身活性，而且在克唑替尼耐药人群的客观缓解率和无进展生存率方面也显着改善了颅内结果，最佳疗效为 180 mg（在 90 mg 运行后）在 7 天）和良好的耐受性。这些数据证实布加替尼是克唑替尼失败后的一种极好的治疗策略，特别是在中枢神经系统受累的情况下。我们总结了迄今为止在ALK 中使用布加替尼报道的两项主要临床研究-阳性晚期非小细胞肺癌患者，尤其是克唑替尼耐药人群。我们还解决了耐药性发展的作用机制以及 ALK 抑制剂给药顺序优化实施的挑战性问题。
克唑替尼是第一个被批准用于治疗携带 ALK 重排的晚期 NSCLC 患者的 ALK 抑制剂，首先在 2011 年 8 月被美国食品和药物管理局批准，随后在 2012 年 11 月被欧洲药品管理局批准。 ) 初治患者，克唑替尼优于铂类化疗，这是 2017 年之前的一线治疗标准，客观缓解率 (ORR) 为 74%，中位无进展生存期 (PFS) 为 10.9 个月。
2017 年，Peters 等人报告了 III 期 ALEX 试验的结果，其中在一线环境中将第二代 ALK 抑制剂艾乐替尼与克唑替尼进行了比较。该研究表明 ORR 为 83%（克唑替尼为 76%），包括中枢神经系统 (CNS) 活性，以及显着的生存获益，中位 PFS 为 25.7 个月（克唑替尼为 10.4 个月），导致艾乐替尼取代ALK阳性患者一线治疗的新标准。色瑞替尼是另一种被批准用于一线治疗 ALK 阳性患者的第二代 ALK 抑制剂，这是由于 III 期 ASCEND-4 研究的结果，该研究表明色瑞替尼比铂类化疗提高了生存率，中位 PFS 16.6 个月对比 8.1 个月。4
尽管取得了这些进展，但大多数患者在 2 年内接受 ALK 抑制剂治疗，其中大脑是最常见的复发部位。ALK 突变存在于约 30% 接受 ALK 抑制剂治疗的患者中，是已知的主要耐药机制。传统上，第二代 ALK 抑制剂如艾乐替尼或色瑞替尼一直是克唑替尼耐药人群的标准治疗；但是，每个ALK抑制剂具有灵敏度的不同的频谱ALK突变，对于抗性种群的最佳治疗策略复杂化。
下一代 ALK 抑制剂，如布加替尼或劳拉替尼，对 ALK 耐药突变的覆盖范围更广，这些 ALK 抑制剂的序贯治疗是克唑替尼耐药或二代耐药人群的首选治疗方法，显示在预先治疗的克唑替尼耐药患者中取得了令人印象深刻的反应和存活率。已经在一线环境中对第二代和第三代 ALK 抑制剂与克唑替尼进行了评估，以确定 ALK 抑制剂的最佳顺序。现在布加替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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