口腔鳞状细胞癌对迈吉宁曲美替尼的肿瘤反应

　　Ras/MEK/ERK 通路激活在口腔鳞状细胞癌 (OCSCC) 中很常见。我们进行了一项新辅助（术前）试验，以确定 OCSCC 对曲美替尼（迈吉宁）MEK 抑制的生物标志物和肿瘤反应。

　　患者和方法：

　　II-IV 期 OCSCC 患者在手术前接受曲美替尼（2 毫克/天，最少 7 天）。在曲美替尼之前和之后获得原发肿瘤标本，以评估 p-ERK1/2 和 CD44（主要终点）的免疫组织化学染色。次要终点包括临床肿瘤测量和代谢活动的变化（F-18 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的最大标准化摄取值 [SUVmax]）和肿瘤降期。评估了与药物相关的不良事件 (AE) 和手术/伤口并发症。

　　结果：

　　在 20 名登记患者中，17 名 (85%) 完成了研究。三名患者因曲美替尼相关（n=2：恶心、十二指肠穿孔）或不相关（n=1：便秘）AE 而退出。常见的 AE 是皮疹（9/20 名患者，45%）。17 名患者接受了手术。没有发生意外的手术/伤口并发症。这些患者中有 15 名 (88%) 可获得可评估的匹配的曲美替尼前后样本。p-ERK1/2 和 CD44 表达的降低分别发生在 5 名 (33%) 和 2 名 (13%) 患者中。在 17 名可评估患者中的 11 名 (65%) 中观察到根据世界卫生组织修订标准的临床肿瘤反应（中位数下降 46%，范围为 14% 至 74%）。在 13 名可评估患者中的 6 名 (46%) 观察到部分代谢反应（SUVmax 降低 ≥ 25%）（中位数降低 25%，范围 6 至 52%）。

　　结论：

　　曲美替尼（迈吉宁）导致 OCSCC 患者的 Ras/MEK/ERK 通路激活和临床和代谢肿瘤反应显着减少。

　　曲美替尼是一种变构 MEK1/2 抑制剂，其半衰期比上一代 MEK 抑制剂更长。曲美替尼被食品和药物管理局 (FDA) 批准用作单一药物或与达拉非尼联合用于治疗无法治愈的 BRAF 突变黑色素瘤。在这些研究中，曲美替尼通常耐受性良好，皮疹、恶心、呕吐、高血压和腹泻是最常见的不良事件 (AE)。MEK 抑制剂尚未在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中进行评估，特别是在 OCSCC 中。

　　临床肿瘤反应：

　　在曲美替尼治疗期间，许多患者的原发肿瘤大小发生了可测量的减小，同时肿瘤疼痛的主观减少也一致。通过基于二维测量确定基线和曲美替尼后的肿瘤面积来计算基于临床检查的肿瘤大小的定量变化，并用修改后的 WHO 标准表示。这些数据显示，11/17 (65%) 患者表现出 PRs（减少≥25%），5/17 患者病情稳定，1/17（6%）患者出现 PD（增加≥25%）。所有肿瘤缩小患者的肿瘤大小中位数减少了 46%（范围为 74% 至 14%）。然而，所有手术切除都是使用基线肿瘤尺寸的边缘完成的，因此涵盖了在曲美替尼治疗前临床观察到肿瘤的整个区域。

　　代谢肿瘤反应：

　　为了确定曲美替尼（迈吉宁）引起的口腔肿瘤的代谢变化，患者在开始曲美替尼 12-14 天后和在曲美替尼的最后一天进行了研究特异性 FDG-PET/CT，与基线 FDG-PET/计算机断层。13 名患者可评估该终点。7 名患者无法评估，因为不存在符合方案定义的代谢反应评估大小标准（短轴 ≥ 1.5 cm）的原发肿瘤病变（n=3），患者退出研究（n=3），或患者拒绝接受曲美替尼后 FDG-PET/CT（n=1）。将 SUVmax的变化评估为 13 名可评估患者的感兴趣终点，11 名 (85%) 患者的原发肿瘤部位 SUVmax有所下降（中位数 25%，范围：6-52%)，其中 6 名患者 (46%) 符合部分代谢性肿瘤反应的标准（SUVmax降低 ≥ 25%）。

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