曲美替尼(Trametinib)对心血管的影响

　　MEK 抑制剂曲美替尼于 2013 年被批准用于治疗具有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性黑色素瘤，这是黑色素瘤中最常见的致病突变。曲美替尼（Trametinib）阻断 ERK1/2 的激活，抑制黑色素瘤中的细胞增殖。在小鼠模型中，ERK1/2 还可以防止多种类型的心脏损伤。曲美替尼可提高黑色素瘤患者的生存率，但出现意外心脏毒性的证据。在这里，我们描述了一个转移性黑色素瘤患者在接受曲美替尼治疗后发生急性收缩性心力衰竭的病例，并介绍了该病例引发的文献综述结果。一名没有心脏病史的患者出现了 6.5 毫米的皮肤病变，并被发现患有转移性 BRAF V600E 黑色素瘤。曲美替尼和 BRAF 抑制剂达拉非尼联合治疗。患者治疗前的射血分数为 55-60%。他的 EF 在 13 天后下降，治疗后 1 个月下降了 40%。开始服用曲美替尼两个月后，他出现呼吸困难和疲劳。我们在电子病历中进行了图表审查。我们使用曲美替尼不良反应（“心力衰竭”或“左心室功能障碍”或高血压或心脏毒性或死亡率）进行了 PubMed 搜索。我们还查询了 FDA 不良事件报告系统中关于 2013 年 1 月 1 日至 2017 年 7 月 20 日期间与曲美替尼相关的心肌病、射血分数降低和左心室功能障碍的报告。 文献检索检索了 19 篇文章，包括临床试验和病例报告.MEK 抑制剂曲美替尼的早期临床经验表明，其临床疗效可能会受到心脏毒性的影响。需要对人类和动物进行进一步研究以确定这种不利影响的程度及其潜在机制。

　　RAS-RAF-MEK-ERK 通路的持续过度激活通常有助于致癌作用。许多最近开发的癌症疗法都针对这一途径，包括 MEK 抑制剂。Trametinib 是酪氨酸激酶丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK 1 和 MEK 2）的高度选择性抑制剂。与 BRAF 抑制剂达拉非尼联合使用，曲美替尼可延长携带 BRAF 基因密码子 600 激活突变的黑色素瘤患者的生命 (BRAF V600) 。达拉非尼联合曲美替尼也于 2017 年 6 月获得 FDA 批准用于治疗 BRAF V600 突变型非小细胞肺癌。其在其他肿瘤类型中的疗效，包括肾癌和乳腺癌，正在众多临床试验中积极探索。曲美替尼通常耐受性良好，但可能对心血管系统产生不良影响，包括心肌病和高血压。

　　我们的案例促使我们对现有关于曲美替尼心脏毒性的文献进行审查。我们使用曲美替尼/不良反应和（“心力衰竭”或“左心室功能障碍”或高血压或心脏毒性或死亡率）进行了 PubMed 搜索。这些搜索词产生了 2 份之前的病例报告、10 份临床试验和一份关于激酶抑制剂心血管毒性的综合评论，其中提到了曲美替尼。该搜索未产生任何先前对曲美替尼相关心血管毒性的评论。

　　我们的审查表明，心肌病是与曲美替尼（Trametinib）相关的令人担忧的不良事件，尽管高血压也是一种报道的副作用并且可能更常见。一份病例报告讨论了一名接受曲美替尼治疗神经母细胞瘤的 11 岁儿童。他的 EF 在治疗前为 74%，但在开始使用曲美替尼 13 天后第一次监测超声心动图时下降至 45%。当患者出现呼吸急促时，曲美替尼随后在开始治疗后 15 天停止。停用曲美替尼后 37 天，他的 EF 几乎恢复正常。另一项案例研究描述了一名 32 岁的患者，该患者因 NRAS 突变 (Q6IE) 转移性黑色素瘤接受曲美替尼治疗。他因咳嗽和呼吸困难到医院就诊。随后他出现心动过速、低血压，并出现缺氧。他需要插管、血管加压药和米力农的正性肌力支持。他的超声心动图显示 EF 为 11%。停用曲美替尼后，他的 EF 温和增加至 18%。然而，该患者此后不久因脑转移而死亡。

　　几项临床试验已证明曲美替尼（Trametinib）引起心脏毒性。曲美替尼治疗晚期黑色素瘤的 1 期剂量递增试验报告称，7% (6/97) 的受试者的 EF 降低。一项 1B 期试验旨在评估曲美替尼和吉西他滨治疗实体瘤和低 ECOG 体能状态患者的安全性和剂量。在该试验中，8 名（共 31 名）患者因毒性而停止接受曲美替尼和/或吉西他滨的治疗。2 毫克给药队列中的一名患者经历了 EF 降低，但在剂量减少后有所改善。在 EF 恢复后，恢复完全治疗剂量。然而，患者随后出现与心力衰竭症状相关的复发性左心室收缩功能障碍，曲美替尼完全停用。一项针对胰腺癌的曲美替尼和吉西他滨的 2 期试验报告称，10% 的受试者经历了不良心脏事件；3% 的受试者有 3 级心脏事件。这些事件的性质没有具体说明。第 2 阶段试验在非小细胞肺癌中使用曲美替尼和达拉非尼治疗 9% (8/93) 的受试者发现了新发心肌病，其中 5% 的受试者需要停止治疗，尽管这些数据未包括在已发表的中期分析中。在曲美替尼治疗黑色素瘤的另一项 2 期试验中，3% (3/97) 的患者发展为 3 级心肌病。

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