维加特/尼达尼布说明书药代动力学

　　在非小细胞肺癌 (NSCLC) 或特发性肺纤维化 (IPF) 患者中开发了尼达尼布（维加特）的群体药代动力学模型。研究了内在和外在患者因素对尼达尼布及其主要代谢物 BIBF 1202 暴露的影响。

　　方法：

　　在 4 项 II 期或 III 期研究中，1191 名接受口服尼达尼布（每日一次或两次，剂量范围 50–250 mg）治疗的 NSCLC（n = 849）或 IPF（n= 342）患者的数据被合并。 使用非线性混合效应模型分析尼达尼布 (n = 5611) 和 BIBF 1202 (n= 5376) 的血浆浓度。

　　结果：

　　尼达尼布的药代动力学由具有线性消除、一级吸收和吸收滞后时间的单室模型描述。对于典型患者，吸收率为0.0827 h-1，表观总清除率为 897 L/h，稳态表观分布容积为 465 L，滞后时间为 25 分钟。年龄、体重、吸烟和亚洲种族是影响尼达尼布暴露量的统计学显着协变量，但在极端值（连续协变量的基线值的第 5 个和第 95 个百分位数）处没有个体协变量导致相对于典型患者的变化超过 33% .BIBF 1202 的药代动力学和协变量效应与尼达尼布相似。轻度或中度肾功能不全和轻度肝功能不全（按转氨酶或胆红素升高超过正常上限分类）或基础疾病对尼达尼布的药代动力学没有显着影响。

　　结论：

　　该模型充分描述了尼达尼布（维加特）在 NSCLC 和 IPF 人群中的药代动力学特征，可用于探索协变量效应和暴露-反应分析的模拟。

　　尼达尼布是一种激酶抑制剂，靶向 VEGFR（血管内皮生长因子受体）1、2 和 3、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）α 和 β 以及 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）1、2 和 3。这些激酶受体已被证明不仅在血管生成中而且在肿瘤生长和转移中发挥重要作用 。尼达尼布已显示出治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床疗效并于 2014 年在欧洲获批与多西他赛联合用于腺癌肿瘤组织学的局部晚期、转移性或局部复发性 NSCLC 成人患者。 , 一线化疗后。

　　VEGFR，PDGFR，FGFR也已经显示参与特发性肺纤维化（IPF）疾病背后的机制。因此，尼达尼布的特异性激酶抑制特性被认为是治疗 IPF 的潜在有益疗法，IPF 是一种病因不明的慢性破坏性疾病，其特征是肺进行性纤维化破坏。基于一项 II 期试验 (TOMORROW) 和两项相同设计的 III 期试验（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）的结果，这表明在 52 周内用力肺活量下降率显着降低治疗期，尼达尼布在多个国家被批准用于治疗 IPF，包括美国、加拿大、日本和欧洲。

　　在实体瘤患者，尼达尼布的峰血浆浓度发生口服给药后约2〜4小时。尼达尼布通常施用在每日两次剂量，与稳态7天内每天两次给药取得。全身暴露的总和峰值与剂量成正比，尼达尼布的绝对生物利用度约为 5% 。估计尼达尼布及其代谢物吸收的总比例远高于单独使用尼达尼布的绝对生物利用度（23% 对 5%)，表明高肠道和/或肝脏首过代谢。稳态给药间隔的血浆浓度-时间曲线下面积和几何平均终末消除半寿命约为 10-15 小时。在 I 期试验中，食物使尼达尼布暴露量 (AUC0−∞) 和最大血浆浓度 (Cmax) 增加了 20%，吸收延迟。在 II 期和 III 期试验中，尼达尼布通常与食物一起服用，目前的处方指南建议应与食物一起服用。

　　尼达尼布（维加特）主要通过酯裂解快速代谢，导致形成游离酸部分 (BIBF 1202)，随后由肝和肠尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A1 (UGT1A1) 酶进行葡萄糖醛酸化，形成 BIBF 1202葡萄糖醛酸并随粪便排出（约占剂量的 94%）。少于 1% 在尿液中消除。预计不会发生基于细胞色素 P-450 通路的药物相互作用。尼达尼布是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，同时服用强效 P-gp 调节剂与暴露量的小到中度变化相关（例如，与 400 mg 酮康唑 [强效抑制剂] 共同给药，增加尼达尼布曝光了60％，而具有600毫克利福平[强力诱导]尼达尼布的共同施用降低50％尼达尼布曝光。

　　尽管主要代谢物 BIBF 1202 在某些靶标受体上显示出药理活性，但与尼达尼布相比，体内细胞活性表明效力显着降低（基于 VEGF 或 bFGF 对人脐带血管内皮细胞的刺激，约为 9-10 倍；265-和 607 倍基于 PDGFRα 和 PDGFRβ 刺激原代肺成纤维细胞。BIBF 1202 在小鼠异种移植模型中无效，这表明 BIBF 1202 血浆水平本身不太可能影响尼达尼布的体内临床效果。BIBF 1202 葡糖苷酸在体外对靶受体没有活性，是一种非反应性葡糖苷酸。

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